Содержание статьи
- Введение в фильтрацию фармацевтического производства
- Фильтры HEPA и ULPA для воздушной фильтрации
- Мембранная стерилизующая фильтрация
- Глубинные фильтры в фармацевтике
- Тесты целостности фильтров
- Валидация фильтрующих систем
- Расчет производительности фильтрации
- Замена и утилизация фильтров
- Области применения фильтрации
- Часто задаваемые вопросы
Введение в фильтрацию фармацевтического производства
Фильтрация является критически важным процессом в фармацевтическом производстве, обеспечивающим качество и безопасность лекарственных средств. От удаления механических частиц до полной стерилизации растворов - фильтрационные системы представляют собой многоуровневый барьер защиты продукции от загрязнений.
Согласно требованиям надлежащей производственной практики, фильтрация применяется на всех критических этапах производства - от очистки воздуха в чистых помещениях до финишной стерилизации парентеральных препаратов. Правильный выбор типа фильтра, его валидация и контроль целостности напрямую влияют на соответствие продукции фармакопейным требованиям.
Фильтры HEPA и ULPA для воздушной фильтрации
Высокоэффективные фильтры HEPA (High Efficiency Particulate Air) и сверхвысокоэффективные ULPA (Ultra-Low Particulate Air) являются основой систем вентиляции и кондиционирования в чистых помещениях фармацевтических производств.
Характеристики фильтров HEPA и ULPA
| Параметр | HEPA H13 | HEPA H14 | ULPA U15 | ULPA U16 |
|---|---|---|---|---|
| Эффективность фильтрации | 99.95% | 99.995% | 99.9995% | 99.99995% |
| Размер улавливаемых частиц | 0.3 мкм и более | 0.3 мкм и более | 0.12 мкм и более | 0.12 мкм и более |
| Применение по классам чистоты | ISO 7-8 (класс C-D) | ISO 5-6 (класс A-B) | ISO 4-5 (класс A) | ISO 3-4 (особо критические зоны) |
| Начальное сопротивление | 150-250 Па | 150-250 Па | 200-300 Па | 200-300 Па |
| Конечное сопротивление | 600 Па | 600 Па | 600 Па | 600 Па |
Фильтры HEPA и ULPA изготавливаются из микротонкого стекловолокна, сформированного в гофрированную структуру. Сепараторы из алюминия или термопластика поддерживают равномерное расстояние между складками, обеспечивая стабильную работу на протяжении всего срока эксплуатации.
Пример применения
В критических производственных зонах асептического розлива устанавливаются фильтры класса H14 или U15 согласно ГОСТ EN 1822-1. Это обеспечивает подачу воздуха с концентрацией частиц не более 3520 частиц размером 0.5 мкм на кубический метр для класса чистоты ISO 5.
Требования к установке и эксплуатации
Согласно руководству по асептическим процессам, во все критические производственные зоны должен подаваться воздух, прошедший фильтрацию через высокоэффективные HEPA или ULPA фильтры. Для поддержания асептических условий необходимо обеспечивать целостность установленных фильтров и проводить их регулярное тестирование.
Фильтры подлежат замене при достижении конечного сопротивления или по истечении срока службы. Использованные HEPA и ULPA фильтры утилизируются как отходы третьего класса опасности путем сжигания на специализированных предприятиях.
Мембранная стерилизующая фильтрация
Стерилизующая фильтрация представляет собой процесс удаления микроорганизмов из жидкостей путем пропускания через мембранные фильтры с номинальным размером пор 0.22 микрометра или менее. Этот метод незаменим для термолабильных препаратов, которые не могут подвергаться тепловой стерилизации.
Типы мембранных фильтров
| Материал мембраны | Размер пор | Область применения | Преимущества |
|---|---|---|---|
| Полиамид (нейлон) | 0.2-0.22 мкм | Водные растворы, парентеральные препараты | Высокая пропускная способность, низкая адсорбция белков |
| Полиэфирсульфон (PES) | 0.2-0.22 мкм | Белоксодержащие растворы, биофармпрепараты | Минимальная адсорбция белков, высокая производительность |
| PTFE (политетрафторэтилен) | 0.2-0.22 мкм | Агрессивные растворы, органические растворители | Химическая инертность, стабильность в широком диапазоне pH |
| PVDF (поливинилиденфторид) | 0.22 мкм | Офтальмологические растворы, вакцины | Низкая экстракция веществ, гидрофильность |
| Нитрат целлюлозы | 0.22-0.45 мкм | Водные и масляные растворы | Универсальность применения |
Механизмы удержания микроорганизмов
Стерилизующие мембранные фильтры удерживают микроорганизмы двумя основными механизмами:
Прямой перехват: Фильтр задерживает все частицы, включая бактериальные клетки, диаметр которых превышает размер пор мембраны. Стандартные стерилизующие фильтры с порами 0.22 мкм способны удерживать не менее 107 клеток Brevundimonas diminuta на квадратный сантиметр поверхности.
Адсорбция: Микроорганизмы могут задерживаться за счет электростатических и адсорбционных взаимодействий с материалом мембраны, даже если их размер меньше номинального размера пор.
Расчет величины логарифмического снижения
Уровень фильтрации определяется как величина логарифмического снижения (ВЛС) микробной загрязненности:
ВЛС = log₁₀(N₀/N)
где N₀ - начальная концентрация микроорганизмов, N - конечная концентрация после фильтрации
Пример: Если через фильтр с размером пор 0.22 мкм задерживается 107 микроорганизмов, то ВЛС = log₁₀(107/1) = 7
Требования к стерилизующей фильтрации
Согласно фармакопейным требованиям, стерилизующая фильтрация должна проводиться с учетом следующих критериев:
- Использование мембранных фильтров с номинальным размером пор не более 0.22 мкм
- Предварительная фильтрация через мембраны 0.45 мкм для защиты финишного фильтра
- Обязательная проверка целостности фильтра до и после процесса фильтрации
- Валидация процесса фильтрации с использованием тест-микроорганизма Brevundimonas diminuta
- Контроль уровня микробной контаминации до начала фильтрации
Приготовление растворов, подлежащих стерилизующей фильтрации, должно проводиться в производственной среде класса C. Сама стерилизующая фильтрация выполняется непосредственно перед розливом в асептических условиях.
Глубинные фильтры в фармацевтике
Глубинные фильтры представляют собой многослойные волокнистые структуры, в которых улавливание частиц происходит по всей толщине фильтрующего материала, а не только на его поверхности. Это обеспечивает высокую грязеемкость и продолжительный срок службы.
Структура и принцип работы
Глубинные фильтры изготавливаются из микротонких волокон полипропилена, стекловолокна или целлюлозы, образующих пористую трехмерную структуру с хаотичным расположением пор. Частицы задерживаются в глубине материала за счет нескольких механизмов:
- Механическое удержание частиц в извилистых каналах фильтрующего слоя
- Адсорбция на поверхности волокон за счет электростатических взаимодействий
- Инерционное осаждение при изменении направления потока
- Диффузионный захват мелких частиц
Сравнение глубинных и мембранных фильтров
| Характеристика | Глубинные фильтры | Мембранные фильтры |
|---|---|---|
| Механизм фильтрации | Удержание по всей толщине материала | Поверхностное удержание |
| Структура пор | Хаотичная, переменного размера | Упорядоченная, фиксированного размера |
| Грязеемкость | Высокая (до 5-10 кг/м²) | Низкая (0.5-2 кг/м²) |
| Эффективность задержания | 95-99.95% (зависит от рейтинга) | 99.99% и выше |
| Область применения | Предварительная и осветляющая фильтрация | Финишная и стерилизующая фильтрация |
| Возможность регенерации | Ограниченная (2-3 цикла промывки) | Не регенерируются |
Типы глубинных фильтров
Гофрированные полипропиленовые фильтры обеспечивают задержание частиц от 0.2 до 50 мкм с эффективностью 98-99.95%. Благодаря увеличенной поверхности фильтрации достигается высокая пропускная способность при низком перепаде давления.
Микростекловолоконные фильтры обладают повышенной адсорбционной способностью и используются для тонкой осветляющей фильтрации вязких биологических жидкостей, сывороток и растворов с остаточной опалесценцией.
Заряженные глубинные фильтры содержат положительно заряженные компоненты в матрице, что позволяет эффективно удерживать бактерии, эндотоксины и субмикронные частицы путем электрокинетической адсорбции.
Практическое применение
В технологической схеме производства инъекционных растворов глубинные фильтры 1-5 мкм используются на стадии предварительной очистки, затем следует фильтрация через мембраны 0.45 мкм, и финишная стерилизующая фильтрация через мембраны 0.22 мкм. Такая многоступенчатая схема обеспечивает защиту дорогостоящих стерилизующих фильтров и увеличивает их ресурс.
Тесты целостности фильтров
Проверка целостности фильтров является обязательным требованием надлежащей производственной практики. Тестирование проводится до и после каждого процесса фильтрации для подтверждения отсутствия дефектов, которые могли бы привести к проникновению микроорганизмов.
Основные методы тестирования
| Метод | Принцип работы | Применимость | Измеряемый параметр |
|---|---|---|---|
| Bubble Point (точка пузырька) | Определение давления, при котором газ вытесняет смачивающую жидкость из наибольших пор | Гидрофильные мембраны малой площади | Давление, бар |
| Forward Flow (диффузионный тест) | Измерение потока газа, диффундирующего через смоченную мембрану при давлении 80% от точки пузырька | Гидрофильные мембраны большой площади | Поток, мл/мин |
| Pressure Hold (падение давления) | Контроль падения давления в закрытой системе за определенное время | Все типы фильтров | Падение давления, бар/мин |
| Water Intrusion Test | Измерение проникновения воды через гидрофобную мембрану под давлением | Гидрофобные мембраны | Поток воды, мл/мин |
Тест Forward Flow (диффузионный тест)
Диффузионный тест является наиболее распространенным методом контроля целостности стерилизующих фильтров в промышленных условиях. Тест основан на законе диффузии Фика: при перепаде давления ниже точки пузырька молекулы газа диффундируют через слой смачивающей жидкости в порах мембраны.
Расчет максимально допустимого значения диффузии
Скорость диффузии пропорциональна площади фильтра и перепаду давления:
Q = k × A × ΔP / μ
где:
- Q - объемный поток газа (мл/мин)
- k - коэффициент проницаемости мембраны
- A - площадь фильтра (м²)
- ΔP - перепад давления (бар)
- μ - вязкость смачивающей жидкости
Пример: Для фильтра площадью 0.6 м² при тестовом давлении 3.0 бар максимально допустимый поток диффузии составляет 25 мл/мин при использовании воды в качестве смачивающей жидкости.
Тест Bubble Point
Тест точки пузырька определяет давление, при котором начинается объемный поток газа через поры фильтра. Это давление характеризует размер наибольших пор в мембране. Для стерилизующих микрофильтров типичные значения точки пузырька составляют 3000-4000 мбар, для ультрафильтров могут достигать 8000 мбар.
Влияние типа газа на результаты теста
При использовании азота вместо воздуха необходимо корректировать допустимые значения диффузии, так как азот имеет меньшую растворимость в воде. Скорость диффузии азота примерно на 20-25% ниже, чем воздуха при тех же условиях.
Валидация фильтрующих систем
Валидация процесса стерилизующей фильтрации представляет собой документальное подтверждение того, что система фильтрации стабильно обеспечивает удаление микроорганизмов до требуемого уровня. Валидация включает в себя квалификацию оборудования и валидацию процесса с конкретным продуктом.
Этапы валидации фильтрующих систем
| Этап | Содержание работ | Критерии приемлемости |
|---|---|---|
| Квалификация проекта (DQ) | Проверка проектной документации, спецификаций оборудования, соответствия требованиям GMP | Наличие полного комплекта документации, соответствие нормативам |
| Квалификация монтажа (IQ) | Проверка правильности установки оборудования, коммуникаций, контрольно-измерительных приборов | Соответствие проектной документации, отсутствие дефектов монтажа |
| Квалификация функционирования (OQ) | Тестирование параметров работы системы, проверка систем сигнализации и блокировок | Соответствие параметров спецификациям производителя |
| Квалификация эксплуатации (PQ) | Подтверждение способности системы стабильно работать в производственных условиях | Стабильность параметров в течение минимум 3 последовательных циклов |
| Bacterial Challenge Test | Тест на удержание микроорганизмов с использованием Brevundimonas diminuta в концентрации 10⁷ КОЕ/см² | Полное удержание тест-микроорганизма, отсутствие роста в фильтрате |
Bacterial Challenge Test
Бактериальный тест на удержание является ключевым элементом валидации стерилизующих фильтров. Тест проводится с использованием тест-микроорганизма Brevundimonas diminuta (ATCC 19146), который имеет размер 0.3 × 0.5-1.0 мкм и является одним из наименьших грамотрицательных микроорганизмов.
Суспензия микроорганизма готовится таким образом, чтобы содержать преимущественно одиночные клетки минимального размера. Концентрация тест-культуры должна составлять не менее 107 микробных клеток на квадратный сантиметр фильтрующей поверхности.
Протокол проведения Bacterial Challenge Test
- Подготовка культуры Brevundimonas diminuta и определение количества КОЕ
- Проверка выживаемости тест-микроорганизма в растворе препарата (Viability study)
- Подготовка фильтрационной системы и проверка целостности фильтра
- Внесение тест-культуры в раствор препарата и фильтрация
- Сбор фильтрата и высев на питательные среды
- Инкубация и подсчет выросших колоний
- Повторная проверка целостности использованного фильтра
Ревалидация
Периодическая ревалидация фильтрующих систем проводится при изменении технологического процесса, смене поставщика фильтров, модификации состава препарата или по результатам анализа трендов. Рекомендуется проводить ревалидацию не реже одного раза в три года.
Расчет производительности фильтрации
Правильный расчет производительности фильтрационной системы критически важен для обеспечения эффективной работы без перегрузки оборудования. Основные параметры, влияющие на производительность фильтра, включают перепад давления, вязкость жидкости, площадь фильтрации и характеристики фильтрующего материала.
Основное уравнение фильтрации
Уравнение Дарси для фильтрации
Скорость фильтрации определяется уравнением Дарси:
Q = (A × ΔP) / (μ × R)
где:
- Q - объемный расход (л/ч или м³/ч)
- A - площадь фильтрации (м²)
- ΔP - перепад давления на фильтре (Па)
- μ - динамическая вязкость жидкости (Па·с)
- R - гидравлическое сопротивление фильтра (м⁻¹)
Факторы, влияющие на производительность
| Фактор | Влияние на производительность | Способы оптимизации |
|---|---|---|
| Перепад давления | Прямо пропорциональное увеличение потока | Контроль давления в диапазоне 0.5-2.5 бар |
| Вязкость жидкости | Обратно пропорциональное снижение потока | Контроль температуры, предварительный подогрев |
| Площадь фильтрации | Прямо пропорциональное увеличение потока | Использование фильтров большей площади или батареи фильтров |
| Загрязнение фильтра | Прогрессивное снижение потока со временем | Предварительная фильтрация, своевременная замена фильтров |
| Размер пор | Меньший размер пор снижает производительность | Многоступенчатая фильтрация от грубой к тонкой |
Практический расчет производительности
Пример расчета
Исходные данные:
- Требуемая производительность: 500 л/ч водного раствора
- Вязкость раствора: 1.2 мПа·с при 20°C
- Рабочее давление: 1.5 бар (150 кПа)
- Тип фильтра: капсульный фильтр 0.22 мкм, площадь 1.2 м²
Расчет:
Для нового фильтра начальное гидравлическое сопротивление составляет примерно 0.1 бар при потоке 500 л/ч·м². Учитывая площадь 1.2 м², теоретическая пропускная способность составит:
Q = 500 × 1.2 = 600 л/ч при перепаде 0.1 бар
При рабочем давлении 1.5 бар производительность увеличится пропорционально, но необходимо учитывать накопление загрязнений. Рекомендуется замена фильтра при достижении перепада давления 2.0-2.5 бар или снижении производительности на 30%.
Мониторинг производительности
Для контроля состояния фильтров и планирования замены необходимо регулярно отслеживать следующие параметры:
- Перепад давления на фильтре (установка дифференциальных манометров)
- Объемный расход жидкости через систему
- Время фильтрации заданного объема
- Визуальное состояние фильтрата (прозрачность, наличие частиц)
Превышение начального перепада давления в 2-3 раза обычно указывает на необходимость замены фильтрующего элемента. Для критических применений рекомендуется замена при достижении 80% от максимально допустимого перепада давления.
Замена и утилизация фильтров
Своевременная замена фильтров и правильная утилизация отработанных фильтрующих элементов являются важными аспектами обеспечения качества фармацевтической продукции и соблюдения экологических норм.
Критерии замены фильтров
| Тип фильтра | Критерии замены | Типичный срок службы |
|---|---|---|
| HEPA/ULPA фильтры воздушные | Достижение конечного сопротивления 600 Па, нарушение целостности, истечение срока | 12-18 месяцев в зависимости от загрузки |
| Стерилизующие мембранные фильтры | Однократное использование, после каждой партии продукции | Одноразовые |
| Глубинные предфильтры | Перепад давления более 2.5 бар, снижение производительности на 30% | Зависит от загрузки, возможны 2-3 цикла регенерации |
| Фильтры грубой очистки | Достижение конечного сопротивления 250 Па | 3-12 месяцев |
| Капсульные фильтры | После обработки расчетного объема или при нарушении целостности | Согласно валидации процесса |
Признаки необходимости замены
Фильтры подлежат немедленной замене при обнаружении следующих признаков:
- Превышение максимально допустимого перепада давления
- Снижение производительности более чем на 30% от номинальной
- Нарушение целостности при проведении integrity test
- Механические повреждения корпуса или уплотнений
- Появление частиц или помутнения в фильтрате
- Истечение срока годности при хранении
- Нарушение условий хранения или эксплуатации
Порядок замены фильтров
Замена фильтров в фармацевтическом производстве должна проводиться в соответствии с валидированной процедурой:
- Остановка процесса и сброс давления в системе
- Документирование причины замены и времени работы фильтра
- Извлечение отработанного фильтра с соблюдением мер безопасности
- Очистка и инспекция фильтродержателя
- Установка нового фильтра с проверкой целостности уплотнений
- Проведение теста на целостность установленного фильтра
- Документирование номера партии нового фильтра и результатов тестирования
Утилизация отработанных фильтров
Использованные фильтры относятся к отходам третьего класса опасности согласно ФККО и требуют специальной утилизации:
HEPA и ULPA фильтры: Утилизируются путем сжигания на специализированных мусоросжигательных предприятиях. Фильтры, контактировавшие с токсичными или опасными веществами, требуют предварительной обработки.
Мембранные фильтры: Одноразовые стерилизующие фильтры утилизируются как медицинские отходы класса Б или В в зависимости от характера продукции. Необходима дезактивация автоклавированием перед утилизацией.
Глубинные фильтры: В зависимости от материала могут подвергаться частичной переработке (полипропиленовые корпуса) или утилизации как строительный мусор после промывки и дезактивации.
Все операции по утилизации должны документироваться с указанием количества, типа фильтров, даты и организации-утилизатора. Необходимо соблюдение требований природоохранного законодательства и получение соответствующих лицензий.
Области применения фильтрации
Фильтрационные технологии применяются на всех этапах фармацевтического производства - от подготовки воздуха и воды до финишной обработки готовой продукции.
Основные области применения фильтрации
| Область применения | Тип фильтров | Назначение |
|---|---|---|
| Вентиляция чистых помещений | HEPA H13-H14, ULPA U15-U16 | Поддержание класса чистоты воздуха ISO 5-8 |
| Производство воды для инъекций | Глубинные 5-20 мкм, мембранные 0.22 мкм | Удаление частиц и микроорганизмов |
| Стерилизация парентеральных растворов | Предфильтры 0.45 мкм, стерилизующие 0.22 мкм | Обеспечение стерильности термолабильных препаратов |
| Производство биофармпрепаратов | Глубинные заряженные фильтры, мембранные 0.1-0.22 мкм | Осветление, удаление эндотоксинов, стерилизация |
| Фильтрация технологических газов | HEPA/ULPA, гидрофобные мембранные 0.22 мкм | Стерилизация сжатого воздуха, азота, углекислого газа |
| Производство офтальмологических растворов | Мембранные 0.22 мкм из PVDF, PES | Обеспечение стерильности и прозрачности |
| Асептический розлив | Финишные мембранные 0.22 мкм | Защита от микробного загрязнения непосредственно перед розливом |
Технологическая схема многоступенчатой фильтрации
Для обеспечения максимальной эффективности и экономичности фармацевтические производства используют многоступенчатые схемы фильтрации:
Первая ступень (грубая очистка): Глубинные или намоточные фильтры 10-50 мкм удаляют крупные механические примеси, волокна, агломераты. Обеспечивают защиту последующих ступеней от быстрого засорения.
Вторая ступень (тонкая очистка): Глубинные гофрированные фильтры 1-5 мкм или микростекловолоконные фильтры обеспечивают осветление раствора и снижение микробиологической нагрузки.
Третья ступень (предстерилизационная): Мембранные фильтры 0.45 мкм защищают финишный стерилизующий фильтр от преждевременного засорения и продлевают его ресурс.
Четвертая ступень (стерилизующая): Мембранные фильтры 0.22 или 0.2 мкм обеспечивают абсолютное удаление микроорганизмов. Устанавливаются непосредственно перед точкой использования.
Особенности применения в различных производствах
Производство антибиотиков: Требует особого внимания к выбору материалов фильтров из-за агрессивности растворителей. Применяются фильтры из PTFE, устойчивые к pH 1-14 и органическим растворителям.
Биотехнологическое производство: Критична минимальная адсорбция белков. Используются мембраны из PES с модифицированной поверхностью, обеспечивающие низкое связывание белка (менее 10 мкг/см²).
Производство вакцин: Требуется многоступенчатая фильтрация с контролем удаления вирусов. Применяются специальные вирусретентивные фильтры с размером пор 20-50 нм в дополнение к стандартной стерилизующей фильтрации.
Часто задаваемые вопросы
HEPA фильтры задерживают 99.95-99.995% частиц размером 0.3 мкм и более, а ULPA фильтры обеспечивают эффективность 99.9995-99.99995% для частиц от 0.12 мкм. HEPA фильтры класса H13 применяются в помещениях класса чистоты ISO 7-8 (класс C-D по GMP), H14 - в помещениях ISO 5-6 (класс A-B). ULPA фильтры U15-U16 устанавливают в критических зонах класса A при асептическом производстве и в микроэлектронике, где требуется удаление субмикронных частиц. Выбор между HEPA и ULPA определяется требуемым классом чистоты помещения и экономической целесообразностью, так как ULPA фильтры значительно дороже.
Размер пор 0.22 мкм является международным стандартом для стерилизующей фильтрации, так как обеспечивает надежное удержание самых мелких патогенных бактерий. Тест-микроорганизм Brevundimonas diminuta имеет размер 0.3 × 0.5 мкм и является одним из наименьших грамотрицательных микроорганизмов, представляющих опасность. Фильтры с порами 0.22 мкм способны удерживать не менее 10⁷ клеток этого микроорганизма на квадратный сантиметр поверхности. Также существуют фильтры 0.2 мкм для еще более строгих требований. Использование фильтров с меньшим размером пор (0.1 мкм) может потребоваться для удаления микоплазм, но снижает производительность процесса.
Согласно требованиям GMP, проверка целостности стерилизующих фильтров обязательна до и после каждого процесса фильтрации. Для воздушных HEPA/ULPA фильтров тестирование проводится после установки, затем через установленные интервалы (обычно 1 раз в 6-12 месяцев) и после любой ситуации, которая могла повлиять на целостность. Для фильтров большой площади (более 0.1 м²) рекомендуется тест Forward Flow (диффузионный), так как он более чувствителен и автоматизирован. Для малых фильтров можно использовать тест Bubble Point. Все тесты должны выполняться на автоматических приборах integrity test для обеспечения воспроизводимости и документирования результатов.
Нет, стерилизующие мембранные фильтры являются одноразовыми изделиями и не подлежат регенерации или повторному использованию. Попытки промывки или очистки могут нарушить целостность мембраны на микроскопическом уровне, что невозможно выявить стандартными тестами целостности. Кроме того, в порах могут остаться микроорганизмы или их фрагменты, которые станут источником контаминации следующей партии. Производители мембранных фильтров категорически запрещают их повторное использование. Глубинные предфильтры в некоторых случаях допускают 2-3 цикла промывки, но только если это предусмотрено валидированной процедурой и не влияет на качество продукции.
Валидация процесса стерилизующей фильтрации - это документальное подтверждение того, что система фильтрации стабильно обеспечивает удаление микроорганизмов до требуемого уровня при работе с конкретным продуктом в производственных условиях. Валидация обязательна согласно требованиям GMP для всех критических процессов, включая стерилизующую фильтрацию. Она включает квалификацию оборудования (IQ, OQ, PQ) и bacterial challenge test с использованием Brevundimonas diminuta в концентрации не менее 10⁷ КОЕ/см². Валидация проводится для каждой комбинации продукт-фильтр-процесс. Ревалидация требуется при изменении технологии, смене фильтров или по истечении установленного срока (обычно 3 года).
Расчет площади фильтра основан на уравнении Дарси: Q = (A × ΔP) / (μ × R), где Q - требуемая производительность, A - площадь фильтра, ΔP - рабочий перепад давления, μ - вязкость, R - сопротивление мембраны. На практике используют удельную производительность фильтра, указанную производителем (обычно в л/ч·м² при определенном давлении для воды). Например, если удельная производительность мембраны 0.22 мкм составляет 500 л/ч·м² при 1 бар, то для производительности 1000 л/ч потребуется площадь: A = 1000 / 500 = 2 м². Важно учитывать коэффициент запаса 1.5-2 для компенсации роста сопротивления при загрязнении фильтра и отличия вязкости продукта от воды.
Главное преимущество глубинных фильтров - высокая грязеемкость (способность удержать большое количество загрязнений без значительного роста сопротивления). Глубинные фильтры задерживают частицы по всей толщине материала, а не только на поверхности, что позволяет обрабатывать жидкости с высоким содержанием взвешенных частиц. Они экономически эффективны для предварительной очистки, так как защищают дорогостоящие мембранные фильтры от преждевременного засорения. Некоторые глубинные фильтры допускают 2-3 цикла промывки и регенерации. Однако глубинные фильтры не обеспечивают абсолютной степени фильтрации и не могут использоваться для стерилизации - их эффективность составляет 95-99.95% в зависимости от рейтинга.
Фильтры подлежат замене при достижении максимально допустимого перепада давления (для HEPA/ULPA - 600 Па, для мембранных - 2.0-2.5 бар), снижении производительности более чем на 30%, нарушении целостности по результатам integrity test или истечении срока службы. Стерилизующие мембранные фильтры меняются после каждой партии продукции. Воздушные HEPA фильтры служат 12-18 месяцев. Утилизация зависит от типа: HEPA/ULPA фильтры утилизируются путем сжигания на специализированных предприятиях как отходы 3 класса опасности; мембранные фильтры, контактировавшие с препаратами, требуют автоклавирования перед утилизацией как медицинские отходы класса Б или В; полипропиленовые корпуса глубинных фильтров могут частично перерабатываться. Вся утилизация должна документироваться.
Согласно приложению 1 к правилам GMP, приготовление растворов, которые подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в производственной среде класса C (ISO 7-8). Сама операция стерилизующей фильтрации и последующий розлив выполняются в рабочей зоне класса А (ISO 5) с фоновой средой класса B (ISO 7). Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и производство необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В. Критические зоны должны оснащаться ламинарными потоками с HEPA фильтрами класса H14 или выше. Необходим постоянный мониторинг микробиологической и механической чистоты воздуха, контроль давления и воздухообмена.
Выбор материала мембраны определяется несколькими факторами: химическая совместимость с фильтруемым раствором (PTFE для агрессивных сред и органических растворителей, PES для водных растворов); уровень адсорбции белков (критично для биофармпрепаратов - выбирают PES или PVDF с низкой адсорбцией менее 10 мкг/см²); требования к скорости потока (гидрофильные мембраны из PES обеспечивают наивысшую производительность); pH раствора (PTFE стабилен в диапазоне pH 1-14, полиамид - при pH 4-10); температура процесса (PVDF выдерживает до 90°C); наличие консервантов и специфических компонентов в составе препарата. Производитель фильтров должен предоставить данные о совместимости материала с конкретными веществами и результаты экстракционных исследований.
