Содержание статьи
- 1. Основные понятия и определения
- 2. Ключевые различия между калибровкой и поверкой
- 3. Требования GMP и ГОСТ к средствам измерений
- 4. Периодичность калибровки и поверки в фармацевтике
- 5. Критические приборы на фармацевтическом производстве
- 6. Аккредитованные лаборатории и их роль
- 7. Ведение документации по калибровке и поверке
- 8. Частые вопросы инспекторов при проверках
- Вопросы и ответы
Основные понятия и определения
В фармацевтической промышленности точность измерений является критическим фактором обеспечения качества лекарственных средств. Два ключевых понятия, которые часто вызывают путаницу, - это калибровка и поверка средств измерений. Несмотря на кажущуюся схожесть, эти процедуры имеют принципиальные различия в правовом статусе, методологии проведения и области применения.
Определение калибровки по ГОСТ и GMP
Согласно ГОСТ Р 52249-2009 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств", калибровка представляет собой операции, устанавливающие при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами или системами, и соответствующими стандартными величинами.
В стандартах GMP калибровка определяется как демонстрация того, что конкретный прибор или устройство дает результаты в установленных пределах по сравнению с результатами, получаемыми при использовании стандартного образца или эталона во всем соответствующем диапазоне измерений.
Определение поверки в российском законодательстве
Поверка средств измерений согласно Федеральному закону № 102-ФЗ "Об обеспечении единства измерений" - это совокупность операций, выполняемых в целях подтверждения соответствия средств измерений метрологическим требованиям. Поверка является обязательной процедурой для средств измерений, применяемых в сфере государственного регулирования обеспечения единства измерений.
Ключевые различия между калибровкой и поверкой
Понимание различий между калибровкой и поверкой критически важно для правильной организации метрологического обеспечения фармацевтического производства.
| Критерий сравнения | Калибровка | Поверка |
|---|---|---|
| Правовой статус | Добровольная процедура | Обязательная для средств измерений в сфере государственного регулирования |
| Область применения | Средства измерений вне сферы государственного метрологического надзора | Средства измерений, включенные в государственный реестр и применяемые в регулируемых сферах |
| Кто может проводить | Метрологическая служба предприятия, аккредитованные и неаккредитованные организации | Только государственные метрологические службы или аккредитованные метрологические организации |
| Диапазон измерений | Может проводиться в требуемом рабочем диапазоне по выбору заказчика | Проводится по всему заявленному диапазону средства измерений |
| Результат | Сертификат калибровки с фактическими метрологическими характеристиками | Свидетельство о поверке или знак поверки с заключением о пригодности |
| Методика | Может разрабатываться предприятием с учетом специфики применения | Проводится только по утвержденной методике поверки |
| Периодичность | Определяется предприятием на основании анализа рисков | Межповерочный интервал устанавливается при утверждении типа средства измерений |
Практический пример
Ситуация: На фармацевтическом предприятии используются аналитические весы для взвешивания субстанций.
Калибровка: Может проводиться в диапазоне от 10 мг до 100 г, если именно в этом диапазоне используются весы в технологическом процессе. Калибровку может провести метрологическая служба предприятия или привлеченная организация.
Поверка: Если весы включены в государственный реестр средств измерений и применяются для операций, входящих в сферу государственного метрологического контроля, поверка проводится по всему диапазону весов аккредитованной организацией с выдачей свидетельства о поверке.
Требования GMP и ГОСТ к средствам измерений
Фармацевтическое производство регулируется комплексом требований, установленных как национальными стандартами, так и международными правилами надлежащей производственной практики.
Требования ГОСТ Р 52249-2009
Согласно пункту 3.40 стандарта, погрешность приборов для измерения массы и другого измерительного оборудования должна соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются. Пункт 3.41 устанавливает, что периодичность калибровки или поверки измерительных, регистрирующих, контрольных приборов и оборудования для измерения массы должна соответствовать указанной в соответствующих методиках, а результаты должны быть документированы.
Требования международных стандартов GMP
Правила GMP Европейского Союза устанавливают, что пределы измерения и точность весов и другого измерительного оборудования должны соответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются. Все средства измерений должны быть калиброваны с установленной периодичностью, а результаты калибровки оформляются документально.
Определение требуемой точности измерений
Формула расчета минимальной навески для аналитических весов:
Минимальная навеска = (Допустимая погрешность весов × 100%) / Требуемая относительная погрешность
Пример расчета: Если допустимая погрешность весов составляет 0,1 мг, а требуемая относительная погрешность измерения - 0,1%, то минимальная навеска составит: (0,1 мг × 100%) / 0,1% = 100 мг.
Это означает, что на данных весах нельзя проводить взвешивание менее 100 мг с требуемой точностью 0,1%.
Основные требования к средствам измерений
| Требование | Описание | Нормативная база |
|---|---|---|
| Соответствие типу | Средства измерений должны быть утвержденного типа с действующим описанием типа | ФЗ-102, ГОСТ Р 52249-2009 |
| Калибровка/поверка | Регулярная калибровка или поверка с документированием результатов | ГОСТ Р 52249-2009, п. 3.41 |
| Квалификация | Проведение квалификации установки, эксплуатации, функционирования | Правила GMP, Приложение 15 |
| Техническое обслуживание | Регулярное техническое обслуживание с ведением документации | ГОСТ Р 52249-2009 |
| Идентификация | Уникальная маркировка с указанием статуса калибровки/поверки | Правила GMP, раздел 3 |
Периодичность калибровки и поверки в фармацевтике
Установление правильной периодичности калибровки и поверки является важным элементом системы управления качеством на фармацевтическом предприятии.
Межповерочные интервалы
Для средств измерений, подлежащих обязательной поверке, межповерочный интервал устанавливается при утверждении типа средства измерений и указывается в описании типа. Типичные интервалы составляют от 1 года до 3 лет в зависимости от типа прибора и условий эксплуатации. Согласно РМГ 74-2004, межповерочный интервал может корректироваться с учетом условий эксплуатации и результатов предыдущих поверок.
Межкалибровочные интервалы
Для калибровки межкалибровочный интервал не регламентируется законодательно и устанавливается предприятием самостоятельно на основании анализа рисков для качества. При определении периодичности учитываются следующие факторы: критичность измерений для качества продукции, условия эксплуатации прибора, рекомендации производителя, результаты предыдущих калибровок и тренд изменения метрологических характеристик.
| Тип средства измерений | Типичная периодичность калибровки | Типичная периодичность поверки | Примечания |
|---|---|---|---|
| Аналитические весы | Ежедневно - тестирование, ежеквартально - полная калибровка | 1 год | Критическое оборудование, требует частого контроля |
| Термометры и термогигрометры | 1 раз в год | 1-2 года | Периодичность зависит от класса точности |
| pH-метры | Ежедневно - калибровка по буферным растворам, ежегодно - полная калибровка | 1 год | Требуется замена электродов согласно регламенту |
| Хроматографическое оборудование | Согласно процедурам квалификации, обычно 1 раз в год | Не подлежит поверке | Проводится квалификация функционирования |
| Манометры | 1 раз в год | 1-2 года | Зависит от условий эксплуатации |
| Секундомеры | 1 раз в 2-3 года | 1 год (при использовании в регулируемой сфере) | Низкий риск для качества продукции |
Критические приборы на фармацевтическом производстве
На фармацевтических предприятиях используется широкий спектр средств измерений, которые можно классифицировать по степени критичности для качества продукции.
Классификация средств измерений по критичности
В соответствии с принципами управления рисками для качества, все средства измерений на фармацевтическом производстве делятся на критические, важные и некритические. Критические средства измерений - это те, отклонения в показаниях которых могут непосредственно влиять на качество, безопасность или эффективность лекарственного средства.
| Категория критичности | Примеры приборов | Требования к контролю |
|---|---|---|
| Критические | Аналитические весы, pH-метры для титрования, хроматографы, спектрофотометры, приборы для измерения растворения | Строгий контроль калибровки, ежедневные проверки функционирования, документирование всех результатов |
| Важные | Технические весы, термометры в производственных помещениях, гигрометры, манометры | Регулярная калибровка/поверка, периодические проверки |
| Некритические | Линейки, рулетки, секундомеры для неточных измерений | Периодическая калибровка с увеличенными интервалами |
Основные группы критических приборов
Весовое оборудование
Аналитические и технические весы являются одними из наиболее критичных средств измерений в фармацевтике. Они используются для точного дозирования активных фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ и контроля массы готовой продукции. Требуется ежедневное тестирование с использованием контрольных гирь, регулярная калибровка и поверка. Весы должны быть установлены на виброизолированных поверхностях в помещениях с контролируемыми условиями окружающей среды.
pH-метры и иономеры
Используются для контроля pH растворов, что критично для многих аналитических методик и технологических процессов. pH-метры требуют ежедневной калибровки по буферным растворам с известными значениями pH. Электроды имеют ограниченный срок службы и подлежат регулярной замене. Необходим контроль температуры измеряемого раствора с автоматической или ручной температурной компенсацией.
Термометры и температурные датчики
Контроль температуры критичен для хранения термолабильных субстанций, проведения технологических процессов и аналитических испытаний. В фармацевтике используются жидкостные стеклянные термометры, термометры сопротивления, термопары и бесконтактные инфракрасные термометры. Калибровка проводится в рабочем диапазоне температур с использованием эталонных термометров.
Хроматографическое оборудование
ВЭЖХ, ГХ и другие хроматографы используются для количественного и качественного анализа лекарственных средств. Хотя хроматограф в целом не является средством измерений в метрологическом смысле, его отдельные узлы подлежат калибровке: детекторы, дозаторы, термостаты. Проводится регулярная квалификация функционирования с использованием стандартных тест-смесей.
Аккредитованные лаборатории и их роль
Для проведения поверки средств измерений в сфере государственного регулирования и калибровки с возможностью использования результатов при поверке требуется аккредитация в национальной системе аккредитации.
Система аккредитации в Российской Федерации
Федеральная служба по аккредитации является национальным органом по аккредитации в Российской Федерации. Аккредитация калибровочных и испытательных лабораторий проводится на соответствие требованиям ГОСТ ISO/IEC 17025-2019 "Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий".
Аккредитованные лаборатории, проводящие калибровку средств измерений, вносятся в реестр аккредитованных лиц и получают право использования знака национальной системы аккредитации. При участии в многосторонней договоренности о взаимном признании ILAC MRA результаты калибровки признаются в более чем 70 странах мира.
Требования к аккредитованным лабораториям
| Область требований | Основные критерии |
|---|---|
| Персонал | Наличие квалифицированного персонала с соответствующим образованием и опытом, регулярное обучение и подтверждение компетентности |
| Помещения | Помещения, обеспечивающие требуемые условия окружающей среды для проведения калибровки: температура, влажность, вибрация, освещенность |
| Оборудование | Эталонное оборудование с действующей аттестацией и прослеживаемостью к государственным первичным эталонам |
| Методики | Аттестованные методики калибровки, соответствующие ГОСТ Р 8.879-2014 |
| Система менеджмента качества | Документированная СМК, включающая процедуры управления документацией, оборудованием, рисками, внутренние аудиты |
Прослеживаемость результатов калибровки
Все эталонные средства измерений, используемые аккредитованной лабораторией, должны иметь прослеживаемость к государственным первичным эталонам через установленную поверочную схему. Например, для калибровки аналитических весов используются эталонные гири, которые в свою очередь поверены по эталонам более высокого разряда, вплоть до государственного первичного эталона единицы массы - килограмма.
Выбор лаборатории для проведения калибровки/поверки
При выборе организации для проведения калибровки или поверки средств измерений фармацевтическое предприятие должно учитывать следующие критерии: наличие аккредитации в национальной системе аккредитации, область аккредитации должна включать требуемые виды измерений, участие в программах межлабораторных сравнительных испытаний, наличие положительных отзывов от других предприятий отрасли, территориальная близость для минимизации времени вывода оборудования из эксплуатации.
Ведение документации по калибровке и поверке
Надлежащее документирование всех процедур, связанных с калибровкой и поверкой средств измерений, является ключевым требованием GMP и предметом пристального внимания инспекторов.
Основные документы системы калибровки
Система документации по метрологическому обеспечению включает несколько уровней документов. На верхнем уровне находится Положение о метрологической службе предприятия, определяющее организационную структуру, полномочия и ответственность. Стандартные операционные процедуры описывают детально процессы калибровки, поверки, технического обслуживания, квалификации оборудования.
| Тип документа | Содержание | Срок хранения |
|---|---|---|
| Реестр средств измерений | Перечень всех СИ с указанием инвентарного номера, типа, места установки, критичности, периодичности калибровки/поверки | Постоянно (актуальная версия) |
| План-график калибровки/поверки | График проведения плановых калибровок и поверок на текущий год | Минимум 5 лет после окончания года |
| Сертификаты калибровки | Результаты калибровки с указанием фактических метрологических характеристик, условий проведения, прослеживаемости | Весь период эксплуатации СИ + 1 год |
| Свидетельства о поверке | Подтверждение соответствия СИ метрологическим требованиям | Весь период эксплуатации СИ + 1 год |
| Протоколы ежедневных проверок | Результаты рутинных проверок функционирования критического оборудования | Минимум 1 год или до следующей калибровки |
| Журналы технического обслуживания | Записи о проведенном техническом обслуживании, ремонтах, замене комплектующих | Весь период эксплуатации СИ + 3 года |
| Протоколы квалификации | Документирование проведения квалификации установки, эксплуатации, функционирования | Весь срок службы оборудования |
Требования к содержанию сертификата калибровки
Согласно Приказу Минпромторга России от 15 сентября 2020 года № 3342, сертификат калибровки должен содержать следующую информацию: наименование организации, проводившей калибровку, с указанием сведений об аккредитации, наименование, тип и заводской номер средства измерений, информацию о методике калибровки, сведения об эталонах с указанием прослеживаемости, условия проведения калибровки, результаты калибровки с указанием неопределенности измерений, дату проведения калибровки и рекомендуемый срок следующей калибровки.
Электронные системы управления документацией
Современные фармацевтические предприятия все чаще используют электронные системы для управления документацией по калибровке и поверке. Такие системы обеспечивают автоматическое напоминание о приближении сроков калибровки, контроль за выполнением плана-графика, быстрый доступ к истории калибровок конкретного прибора, формирование отчетов для инспекций. При использовании электронных систем необходимо обеспечить соответствие требованиям к электронной подписи и защите от несанкционированного доступа.
Частые вопросы инспекторов при проверках
Метрологическое обеспечение является одной из ключевых областей проверки при инспектировании фармацевтических предприятий на соответствие требованиям GMP. Инспекторы уделяют особое внимание системе калибровки и поверки средств измерений.
Наиболее частые вопросы инспекторов
Основные направления проверки
1. Актуальность калибровки/поверки: Инспекторы проверяют наличие действующих сертификатов калибровки или свидетельств о поверке для всех средств измерений, используемых в производстве и контроле качества.
2. Соответствие методик: Методики калибровки должны быть аттестованы и соответствовать типу средства измерений.
3. Прослеживаемость к эталонам: Все эталонные средства измерений должны иметь документально подтвержденную прослеживаемость к государственным первичным эталонам.
4. Ведение записей: Инспекторы проверяют полноту и актуальность записей о ежедневных проверках, техническом обслуживании, внеплановых калибровках.
Типичные несоответствия, выявляемые при инспекциях
| Несоответствие | Критичность | Рекомендуемые корректирующие действия |
|---|---|---|
| Использование средств измерений с просроченной калибровкой/поверкой | Критическое | Немедленный вывод оборудования из эксплуатации, проведение внеплановой калибровки, оценка влияния на качество выпущенной продукции |
| Отсутствие документированных процедур калибровки | Критическое | Разработка и внедрение СОПов по калибровке, обучение персонала |
| Неполное документирование результатов ежедневных проверок | Значительное | Пересмотр форм документов, обучение персонала, усиление контроля |
| Отсутствие маркировки на приборах с указанием статуса калибровки | Значительное | Внедрение системы визуальной идентификации статуса калибровки |
| Калибровка проводится неаккредитованной организацией для приборов, требующих аккредитации | Критическое | Смена поставщика услуг калибровки, повторная калибровка |
| Отсутствие анализа трендов метрологических характеристик | Незначительное | Внедрение процедуры периодического анализа трендов, корректировка периодичности калибровки на основе результатов |
Подготовка к инспекции
Для успешного прохождения инспекции необходимо обеспечить следующее: актуализировать реестр средств измерений, проверить наличие и актуальность всех сертификатов калибровки и свидетельств о поверке, провести внутренний аудит системы метрологического обеспечения, обучить персонал ответам на типичные вопросы инспекторов, подготовить документацию в удобной для проверки форме, убедиться в наличии маркировки на всех средствах измерений, проверить выполнение корректирующих действий по результатам предыдущих инспекций и внутренних аудитов.
Пример успешной практики
На крупном фармацевтическом предприятии внедрена электронная система управления калибровкой, которая автоматически отслеживает сроки калибровки, формирует уведомления ответственным лицам, хранит всю документацию в электронном виде с возможностью быстрого поиска. При инспекции инспектору была продемонстрирована возможность мгновенного доступа к истории калибровки любого прибора, что значительно ускорило процесс проверки и продемонстрировало высокий уровень организации системы качества.
