Навигация по таблицам
- Таблица 1. Основные PAT технологии и их характеристики
- Таблица 2. Контролируемые параметры процесса
- Таблица 3. Сравнение режимов измерений
- Таблица 4. Области применения PAT методов
Таблица 1. Основные PAT технологии и их характеристики
| Технология | Принцип работы | Диапазон | Время анализа | Основные преимущества |
|---|---|---|---|---|
| NIR спектроскопия | Поглощение ИК-излучения молекулами | 780-2500 нм | Секунды | Неразрушающий анализ, без пробоподготовки, многокомпонентный анализ |
| Raman спектроскопия | Комбинационное рассеяние света | 200-4000 см⁻¹ | 1-2 секунды | Не чувствителен к воде, анализ через упаковку, высокая селективность |
| UV-Vis спектроскопия | Электронные переходы | 190-1100 нм | Секунды | Высокая чувствительность, количественный анализ, мониторинг белков |
| FBRM | Отражение сфокусированного луча | 1-3000 мкм | 10 секунд | Контроль размера частиц in-situ, без разбавления, мониторинг кристаллизации |
| FTIR спектроскопия | Поглощение ИК-излучения | 4000-400 см⁻¹ | Секунды | Идентификация функциональных групп, мониторинг реакций |
Таблица 2. Контролируемые параметры процесса
| Параметр | Методы PAT | Критичность | Типичный диапазон | Применение |
|---|---|---|---|---|
| Содержание API | NIR, Raman, UV-Vis | Критический CQA | 0.1-99% | Смешивание, таблетирование, контроль однородности |
| Влажность | NIR, FTIR | Критический CPP | 0.5-15% | Сушка, грануляция, контроль конечной точки |
| Размер частиц | FBRM, лазерная дифракция | Критический CQA | 1-1000 мкм | Кристаллизация, измельчение, гранулирование |
| Полиморфная форма | Raman, NIR, XRPD | Критический CQA | - | Кристаллизация, хранение, контроль стабильности |
| Концентрация реагентов | NIR, Raman, FTIR | CPP | Зависит от процесса | Синтез, экстракция, очистка |
| Растворение | UV-Vis, NIR | CQA | По фармакопее | Готовая продукция, тесты растворения |
| Гомогенность смеси | NIR, Raman | Критический CPP | RSD менее 5% | Смешивание порошков, контроль однородности |
Таблица 3. Сравнение режимов измерений PAT
| Режим | Описание | Время отклика | Преимущества | Недостатки |
|---|---|---|---|---|
| In-line | Измерение непосредственно в процессе без отбора проб | Реальное время (секунды) | Непрерывный мониторинг, нет задержки, автоматическое управление | Требует специального оборудования, высокая стоимость |
| On-line | Отбор пробы из потока с возвратом в процесс | Минуты | Автоматизация, регулярный контроль, гибкость | Задержка между отбором и измерением, риск загрязнения |
| At-line | Анализ рядом с производством, без возврата пробы | 5-15 минут | Более сложный анализ, точность лабораторных методов | Ручной отбор проб, большая задержка |
| Off-line | Традиционный лабораторный анализ | Часы-дни | Максимальная точность, широкий спектр методов | Большая задержка, нет управления в реальном времени |
Таблица 4. Области применения PAT методов в производстве
| Производственный процесс | Применяемые технологии | Контролируемые параметры | Цель контроля |
|---|---|---|---|
| Кристаллизация | FBRM, Raman, ATR-FTIR | Размер кристаллов, полиморфизм, концентрация, температура | Контроль нуклеации, роста кристаллов, чистоты формы |
| Смешивание | NIR, Raman | Гомогенность, содержание API, время смешивания | Определение конечной точки, однородность распределения |
| Грануляция | NIR, FBRM | Влажность, размер гранул, плотность | Контроль добавления связующего, оптимизация свойств |
| Сушка | NIR, FTIR | Остаточная влажность, температура | Определение конечной точки, предотвращение пересушивания |
| Таблетирование | NIR, Raman | Твердость, содержание API, однородность | Контроль качества в реальном времени, выявление дефектов |
| Ферментация | Raman, UV-Vis, NIR | Концентрация субстрата, продукта, биомассы | Оптимизация выхода, контроль метаболизма клеток |
| Покрытие | NIR, Raman | Толщина покрытия, однородность | Контроль процесса нанесения, качество пленки |
Оглавление статьи
- 1. Введение в технологии PAT: революция в контроле фармацевтического производства
- 2. NIR спектроскопия: принципы работы и применение для in-line контроля
- 3. Raman спектроскопия: неинвазивный мониторинг процессов в реальном времени
- 4. UV-Vis спектроскопия и FBRM: контроль концентрации и размера частиц
- 5. In-line, at-line, on-line измерения: выбор оптимального режима контроля
- 6. Хемометрика: математическая обработка данных PAT
- 7. Концепция QbD и интеграция с PAT технологиями
- Часто задаваемые вопросы
1. Введение в технологии PAT: революция в контроле фармацевтического производства
Process Analytical Technology (PAT) представляет собой систему проектирования, анализа и контроля производства посредством своевременных измерений критических параметров качества и производительности сырья и промежуточных материалов с целью обеспечения качества конечного продукта. Концепция PAT была официально представлена FDA США в 2004 году в рамках инициативы по модернизации фармацевтического производства для 21 века.
Основная идея PAT заключается в том, что качество не может быть просто проверено на конечном продукте - оно должно быть встроено в процесс с самого начала. Традиционный подход Quality by Testing (QbT) предполагал контроль качества на основе анализа готовой продукции, что приводило к значительным потерям времени и ресурсов при выявлении несоответствий. PAT же позволяет осуществлять непрерывный мониторинг и управление процессом в режиме реального времени.
PAT включает четыре ключевых компонента: многомерные инструменты для сбора и анализа данных, инструменты аналитической химии для процессов, инструменты непрерывного улучшения и управления знаниями, а также системы управления процессом. Применение PAT позволяет снизить производственные затраты на 10-30%, сократить время вывода продукта на рынок, уменьшить количество брака и повысить безопасность продукции.
2. NIR спектроскопия: принципы работы и применение для in-line контроля
Ближняя инфракрасная спектроскопия (NIR) работает в диапазоне длин волн от 780 до 2500 нм и основана на поглощении электромагнитного излучения молекулами вещества. NIR спектроскопия измеряет обертоны и комбинационные колебания связей C-H, N-H, O-H, S-H, которые характерны для органических соединений. Метод чувствителен к влажности, что делает его особенно ценным для контроля процессов сушки.
Пример применения NIR
При производстве таблеток NIR спектроскопия используется для контроля содержания активного фармацевтического ингредиента в процессе смешивания. Датчик, установленный непосредственно в смеситель, позволяет определить момент достижения гомогенности смеси с точностью RSD менее 2%, что соответствует требованиям фармакопеи.
FT-NIR спектрометры обеспечивают быстрый анализ - время измерения составляет всего несколько секунд, что делает их идеальными для контроля в реальном времени. Метод не требует пробоподготовки и является неразрушающим, что позволяет анализировать образцы непосредственно в производственном потоке или через прозрачные контейнеры.
Современные NIR системы, такие как MATRIX-F и BEAM от Bruker, специально разработаны для промышленного применения и могут устанавливаться непосредственно в реакторы и трубопроводы. Оптоволоконные зонды позволяют размещать измерительный блок на расстоянии до 100 метров от точки измерения, обеспечивая гибкость в проектировании производственных линий.
Ключевые преимущества NIR спектроскопии
NIR технология обладает рядом существенных преимуществ: быстрота анализа (менее минуты на измерение), возможность одновременного определения нескольких компонентов, отсутствие необходимости в реагентах и минимизация отходов. Метод позволяет проводить количественный анализ с точностью, сопоставимой с референтными методами, при этом обеспечивая гораздо лучшую воспроизводимость.
3. Raman спектроскопия: неинвазивный мониторинг процессов в реальном времени
Рамановская спектроскопия основана на явлении комбинационного рассеяния света при взаимодействии монохроматического лазерного излучения с молекулами вещества. При облучении образца большая часть света рассеивается упруго (рэлеевское рассеяние), но небольшая доля фотонов изменяет свою энергию, что приводит к появлению характеристического спектра комбинационного рассеяния.
Raman спектроскопия особенно ценна в фармацевтическом производстве благодаря нескольким уникальным свойствам. Во-первых, вода практически не влияет на рамановские измерения, что делает метод идеальным для водных растворов и биологических процессов. Во-вторых, метод позволяет проводить анализ через стеклянную или пластиковую упаковку без вскрытия, что критично для поддержания стерильности.
Технические параметры Raman систем
Современные Raman спектрометры используют лазеры с длинами волн 532 нм, 785 нм или 1064 нм. Лазер 785 нм является наиболее популярным, так как обеспечивает баланс между интенсивностью сигнала и минимизацией флуоресценции. Время получения спектра составляет 1-10 секунд в зависимости от требуемого соотношения сигнал/шум. Спектральное разрешение современных приборов достигает 4-8 см⁻¹.
Raman спектроскопия превосходно подходит для идентификации полиморфных форм активных фармацевтических ингредиентов. Различные кристаллические формы одного и того же вещества дают отчетливо различающиеся рамановские спектры, что позволяет контролировать полиморфные превращения в процессе кристаллизации и хранения. Это критически важно, поскольку разные полиморфы могут иметь существенно различающиеся свойства растворимости и биодоступности.
Применение in-situ Raman мониторинга
In-situ Raman зонды позволяют проводить мониторинг химических реакций непосредственно в реакторе. Система ReactRaman с программным обеспечением iC Raman обеспечивает автоматический сбор и анализ спектров с помощью функции One Click Analytics. Технология может быть интегрирована с FTIR спектроскопией и системами контроля размера частиц для комплексного понимания процесса.
4. UV-Vis спектроскопия и FBRM: контроль концентрации и размера частиц
UV-Vis спектроскопия в PAT
УФ-видимая спектроскопия работает в диапазоне 190-1100 нм и основана на электронных переходах в молекулах при поглощении света. Метод обладает высокой чувствительностью и широко применяется для количественного определения концентрации веществ, особенно белков и других биомолекул. UV-Vis детекторы являются стандартом в хроматографических системах для мониторинга процессов очистки.
В биофармацевтическом производстве UV-Vis спектроскопия незаменима для контроля процессов хроматографической очистки белков. Измерение оптической плотности при 280 нм позволяет определять концентрацию белка в режиме реального времени с точностью до 0.01 мг/мл. Это обеспечивает оптимизацию сбора целевых фракций и минимизацию потерь продукта.
FBRM технология
Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM) - это технология измерения распределения частиц по размерам в потоке или суспензии без необходимости отбора проб и разбавления. Принцип работы основан на фокусировке лазерного луча, который вращается с высокой скоростью и сканирует образец. Когда луч попадает на частицу, отраженный свет регистрируется детектором, а время прохождения луча через частицу позволяет определить ее характеристический размер - длину хорды.
Применение FBRM в кристаллизации
При контроле процесса кристаллизации карбамазепина FBRM датчик устанавливается непосредственно в кристаллизатор. Система непрерывно измеряет распределение хорд (CLD) с интервалом 10 секунд. По изменению среднего размера частиц и общего количества можно определить начало нуклеации, скорость роста кристаллов и момент завершения процесса. Это позволяет оптимизировать режим охлаждения для получения требуемого распределения частиц по размерам.
FBRM технология позволяет измерять частицы в диапазоне от 1 до 3000 мкм, что охватывает большинство фармацевтических применений. Метод особенно ценен для мониторинга процессов грануляции во флюидизированном слое, где позволяет в реальном времени отслеживать рост гранул и определять оптимальную конечную точку процесса. Это предотвращает как недостаточное гранулирование, так и агломерацию частиц.
5. In-line, at-line, on-line измерения: выбор оптимального режима контроля
Выбор между различными режимами измерений зависит от множества факторов: требований к времени отклика, сложности анализа, условий процесса, стоимости оборудования и требований к точности. Каждый режим имеет свою специфику применения и оптимальные области использования.
In-line измерения
In-line измерения осуществляются непосредственно в производственном потоке без отбора проб. Датчик устанавливается прямо в реактор, трубопровод или смеситель и проводит измерения в условиях реального процесса. Этот подход обеспечивает минимальную задержку между измерением и получением данных - обычно это секунды. In-line режим идеален для критических процессов, требующих немедленного реагирования на изменения параметров.
Типичные примеры in-line применения включают NIR мониторинг влажности в процессе сушки, Raman контроль полиморфизма при кристаллизации и FBRM измерение размера частиц в грануляторе. Однако in-line системы требуют специального исполнения датчиков, устойчивых к агрессивным средам, высоким температурам и давлению. Стоимость in-line оборудования обычно на 30-50% выше, чем аналогичных лабораторных систем.
On-line измерения
On-line подход предполагает автоматический отбор пробы из производственного потока, ее анализ в отдельной измерительной ячейке и возможный возврат обратно в процесс. Этот режим обеспечивает большую гибкость в условиях измерения - проба может быть подготовлена (разбавлена, нагрета, отфильтрована) перед анализом. Время отклика составляет обычно несколько минут.
Расчет времени отклика on-line системы
Время отклика = Время транспортировки пробы + Время подготовки + Время измерения + Время передачи данных
Пример: Транспортировка 30 сек + Подготовка 60 сек + Измерение 30 сек + Передача данных 10 сек = 130 секунд (около 2 минут)
At-line и off-line измерения
At-line измерения проводятся в непосредственной близости от производственной линии, обычно в специально оборудованной лаборатории или аналитической комнате. Оператор вручную отбирает пробу и доставляет ее к анализатору. Этот подход позволяет использовать более сложные и точные методы анализа, недоступные для in-line применения. Время отклика составляет 10-30 минут.
Off-line анализ - это традиционный лабораторный контроль, когда пробы отправляются в центральную аналитическую лабораторию. Время получения результатов может составлять от нескольких часов до дней. Этот режим сохраняет свою актуальность для сложных анализов, требующих специального оборудования, таких как хроматография, масс-спектрометрия или микробиологический контроль.
6. Хемометрика: математическая обработка данных PAT
Хемометрика - это научная дисциплина на стыке химии и математики, предметом которой являются математические и статистические методы анализа химических данных. В контексте PAT хемометрика играет критическую роль, поскольку спектроскопические методы генерируют огромные массивы многомерных данных, требующих специальной обработки для извлечения полезной информации.
Основные методы хемометрики
Метод главных компонент (PCA - Principal Component Analysis) является фундаментальным инструментом хемометрики. PCA позволяет уменьшить размерность данных, сохранив при этом максимум информации. Например, NIR спектр может содержать измерения при 1000 длинах волн, но PCA позволяет описать 95-99% вариации всего несколькими главными компонентами (обычно 3-10). Это упрощает визуализацию данных и выявление аномалий.
Метод частичных наименьших квадратов (PLS - Partial Least Squares) используется для построения калибровочных моделей, связывающих спектральные данные с концентрацией или другими свойствами образцов. PLS регрессия особенно эффективна при наличии коллинеарности между переменными, что характерно для спектроскопических данных. Модель PLS может одновременно предсказывать несколько параметров из одного спектра.
Построение калибровочной модели
Для создания NIR калибровки по определению влажности гранулята необходимо: подготовить 30-50 образцов с различным содержанием влаги (0.5-10%), измерить их референтным методом (например, потеря при высушивании), получить NIR спектры всех образцов, применить предобработку спектров (SNV, MSC или производные), построить PLS модель, провести кросс-валидацию. Типичная точность предсказания составляет RMSEP около 0.2% влажности.
Предобработка спектральных данных
Перед построением моделей спектры обычно подвергаются предобработке для устранения нежелательных эффектов. Мультипликативная коррекция рассеяния (MSC) устраняет влияние размера частиц на NIR спектры. Стандартное нормальное варьирование (SNV) корректирует влияние оптического пути. Вычисление первой или второй производной спектра усиливает спектральные особенности и устраняет базовый дрейф.
Многомерный контроль процессов
Многомерный статистический контроль процессов (MSPC - Multivariate Statistical Process Control) расширяет традиционные контрольные карты на многомерный случай. Используя PCA модель нормального процесса, можно вычислять статистики Hotelling T² и Q-residuals для каждого нового измерения. Выход за пределы контрольных границ сигнализирует об отклонении процесса от нормы. MSPC позволяет одновременно контролировать сотни переменных.
7. Концепция QbD и интеграция с PAT технологиями
Quality by Design (QbD) - это систематический подход к фармацевтической разработке, который начинается с определения целей и подчеркивает понимание продукта и процесса, а также управление процессом на основе научных знаний и управления рисками. QbD и PAT тесно связаны и дополняют друг друга в достижении цели создания качественных лекарственных препаратов.
Элементы QbD
Целевой профиль качества продукта (QTPP - Quality Target Product Profile) определяет желаемые характеристики продукта с точки зрения пациента. На основе QTPP идентифицируются критические атрибуты качества (CQA - Critical Quality Attributes) - это физические, химические, биологические или микробиологические свойства, которые должны находиться в определенных пределах для обеспечения качества продукта.
Критические параметры процесса (CPP - Critical Process Parameters) - это параметры, вариации которых влияют на CQA и требуют контроля. Например, для процесса таблетирования CPP могут включать силу прессования, скорость таблеточной машины и влажность гранулята. PAT инструменты предоставляют средства для непрерывного мониторинга этих параметров.
Дизайн пространство
Дизайн пространство (Design Space) - это многомерная комбинация входных переменных (материальных атрибутов и параметров процесса) и параметров процесса, которые, как было продемонстрировано, обеспечивают качество. Работа в пределах дизайн пространства не считается изменением процесса для регуляторных целей. PAT данные используются для установления границ дизайн пространства и контроля нахождения процесса внутри него.
Стратегия контроля
Стратегия контроля включает спецификации на лекарственную субстанцию, вспомогательные вещества и готовый продукт, а также контроль на каждом этапе производства. PAT инструменты могут быть интегрированы в стратегию контроля на трех уровнях: мониторинг (наблюдение без воздействия), контроль с обратной связью (коррекция отклонений) и контроль с прямой связью (упреждающая коррекция на основе прогноза).
Real-Time Release Testing
Тестирование для выпуска в реальном времени (RTRT - Real-Time Release Testing) - это концепция, при которой решение о выпуске партии принимается на основе данных процесса, полученных в реальном времени, без необходимости проведения традиционных тестов на готовой продукции. RTRT требует надежных PAT систем, валидированных хемометрических моделей и регуляторного одобрения. Это позволяет значительно сократить время цикла и затраты на контроль качества.
