Навигация по таблицам
- Таблица 1: Типы атомайзеров в спрей-драйерах
- Таблица 2: Основные технологические параметры
- Таблица 3: Параметры гранулометрии частиц
- Таблица 4: Применение в фармпроизводстве
- Таблица 5: Стандарты и требования
Таблица 1: Типы атомайзеров в спрей-драйерах
| Тип атомайзера | Принцип работы | Рабочее давление | Размер частиц, мкм | Производительность | Применение |
|---|---|---|---|---|---|
| Ротационный (Rotary) | Центробежная сила вращающегося диска | Атмосферное | 20-300 | Высокая | Крупномасштабное производство |
| Пневматический (Two-fluid) | Распыление сжатым воздухом | 2-8 бар | 1-50 | Средняя | Получение мелких частиц, ингаляционные препараты |
| Напорная форсунка (Pressure nozzle) | Высокое давление жидкости | 50-300 бар | 20-180 | Средняя | Стандартное производство порошков |
| Ультразвуковой | Ультразвуковые колебания | Атмосферное | 1-20 | Низкая | Лабораторные исследования, нанопорошки |
Таблица 2: Основные технологические параметры спрей-драйинга
| Параметр | Диапазон значений | Оптимальные значения | Влияние на качество продукта | Контроль |
|---|---|---|---|---|
| Температура входа | 100-220°C | 140-180°C | Скорость сушки, остаточная влажность | Автоматический |
| Температура выхода | 60-100°C | 70-90°C | Влажность продукта, термостабильность | Измерение |
| Давление распыления | 2-8 бар | 4-6 бар | Размер капель, однородность | Регулируемый |
| Скорость подачи раствора | 1-20 мл/мин | 5-15 мл/мин | Время сушки, морфология частиц | Перистальтический насос |
| Расход сушильного газа | 150-600 л/мин | 300-450 л/мин | Эффективность сушки, выход продукта | Аспиратор |
Таблица 3: Параметры гранулометрии частиц
| Размер частиц, мкм | Тип атомайзера | Остаточная влажность, % | Насыпная плотность, г/см³ | Применение |
|---|---|---|---|---|
| 1-5 | Пневматический, ультразвуковой | 2-5 | 0.1-0.3 | Ингаляционные препараты, наночастицы |
| 5-20 | Пневматический | 3-6 | 0.2-0.4 | Аморфные дисперсии, улучшение растворимости |
| 20-50 | Напорная форсунка | 4-8 | 0.3-0.5 | Стандартные порошки, таблетирование |
| 50-200 | Ротационный | 5-10 | 0.4-0.7 | Гранулы, крупнодисперсные порошки |
| 200-500 | Ротационный многоступенчатый | 8-15 | 0.5-0.8 | Агломерированные частицы |
Таблица 4: Применение в фармацевтическом производстве
| Тип продукта | Полимерная матрица | Температурный режим | Целевые характеристики | Примеры препаратов |
|---|---|---|---|---|
| Аморфные твердые дисперсии | HPMCAS, PVP, Soluplus | 120-160°C | Повышение растворимости, стабилизация | Итраконазол, Нифедипин |
| Инкапсулированные препараты | Этилцеллюлоза, PLGA | 80-120°C | Контролируемое высвобождение | Теофиллин, Индометацин |
| Белковые препараты | Трегалоза, Маннитол | 60-100°C | Сохранение биоактивности | Инсулин, Антитела |
| Ингаляционные порошки | Лактоза, Лейцин | 100-140°C | Аэродинамические свойства | Тобрамицин, Салбутамол |
| Пробиотические препараты | Мальтодекстрин, Гуммиарабик | 70-90°C | Выживаемость микроорганизмов | Лактобактерии, Бифидобактерии |
Таблица 5: Стандарты и требования качества
| Параметр контроля | Метод анализа | Нормативы | Стандарт/Руководство | Периодичность контроля |
|---|---|---|---|---|
| Размер частиц | Лазерная дифракция | Согласно спецификации | ГФ РФ XIV/XV, USP | Каждая партия |
| Остаточная влажность | Титрование по Карлу Фишеру | ≤ 5% для большинства АФИ | ГОСТ Р 52249-2009 | Каждая партия |
| Остаточные растворители | Газовая хроматография | Согласно ICH Q3C | ICH Q3C, ГФ РФ XIV/XV | Валидация + периодический |
| Полиморфная форма | Рентгеновская дифракция | Аморфное состояние | ICH Q6A | Валидация + стабильность |
| Текучесть порошка | Индекс Карра, угол естественного откоса | Хорошая текучесть | USP <1174> | По необходимости |
Оглавление статьи
1. Введение в технологию спрей-драйинга
Спрей-драйинг (распылительная сушка) представляет собой непрерывный технологический процесс превращения жидких растворов, суспензий или эмульсий в сухие порошкообразные продукты путем распыления в горячий газовый поток. В фармацевтическом производстве данная технология получила широкое распространение благодаря возможности получения материалов с контролируемыми физико-химическими свойствами и высокой степенью воспроизводимости процесса.
Процесс спрей-драйинга включает три основные стадии: атомизацию исходного раствора, сушку распыленных капель в потоке горячего газа и сбор готового продукта. Ключевыми преимуществами технологии являются короткое время сушки (15-30 секунд), возможность обработки термолабильных веществ при относительно низких температурах и получение продукта с заданными характеристиками.
2. Типы атомайзеров и их характеристики
Выбор типа атомайзера является критически важным фактором, определяющим характеристики получаемого продукта. В фармацевтическом производстве применяются три основных типа атомайзеров, каждый из которых имеет свои преимущества и области применения.
Ротационные атомайзеры
Ротационные атомайзеры работают по принципу центробежной силы, создаваемой быстро вращающимся диском или колесом. Жидкость подается в центр диска и под действием центробежной силы распределяется к периферии, где разбивается на капли. Скорость вращения диска обычно составляет 10000-50000 об/мин, что позволяет получать частицы размером от 20 до 300 мкм.
Пневматические атомайзеры (Two-fluid nozzles)
Пневматические атомайзеры используют энергию сжатого воздуха или инертного газа для диспергирования жидкости. Рабочее давление газа составляет 2-8 бар, что позволяет получать очень мелкие частицы размером 1-50 мкм. Этот тип атомайзеров особенно подходит для производства ингаляционных препаратов и наночастиц.
Напорные форсунки (Pressure nozzles)
Напорные форсунки создают распыление за счет высокого давления жидкости (50-300 бар), которая проходит через калиброванное отверстие. Размер получаемых частиц составляет 20-180 мкм. Данный тип атомайзеров обеспечивает хорошую воспроизводимость размера частиц и подходит для стандартного производства фармацевтических порошков.
3. Технологические параметры процесса
Контроль технологических параметров спрей-драйинга является ключевым фактором для получения продукта с требуемыми характеристиками. Основные параметры включают температурный режим, давление распыления, скорость подачи раствора и расход сушильного газа.
Температурные параметры
Температура входящего воздуха обычно составляет 100-220°C, при этом оптимальный диапазон для большинства фармацевтических применений находится в пределах 140-180°C. Температура выходящего воздуха контролируется и поддерживается в диапазоне 60-100°C, что обеспечивает требуемую остаточную влажность продукта без термической деградации активных компонентов.
Время пребывания частицы в сушильной камере = Объем камеры / Расход газа
Для типичной лабораторной установки: 0,1 м³ / 0,006 м³/с ≈ 17 секунд
Параметры распыления
Давление распыления для пневматических атомайзеров составляет 2-8 бар, при этом оптимальное значение 4-6 бар обеспечивает хороший баланс между размером частиц и энергозатратами. Скорость подачи раствора варьируется от 1 до 20 мл/мин в зависимости от масштаба установки и требуемой производительности.
4. Инженерия частиц и гранулометрия
Спрей-драйинг позволяет получать частицы с различной морфологией и размерным распределением в зависимости от параметров процесса и состава исходного раствора. Размер частиц напрямую влияет на растворимость, биодоступность и технологические свойства получаемого продукта.
Факторы, влияющие на размер частиц
Основными факторами, определяющими размер частиц, являются концентрация раствора, скорость подачи, давление распыления и температурный режим. Увеличение концентрации раствора приводит к получению более крупных частиц, в то время как повышение давления распыления способствует образованию мелкодисперсного порошка.
Остаточная влажность
Остаточная влажность является критическим параметром качества, особенно для аморфных материалов. Для большинства фармацевтических применений остаточная влажность не должна превышать 5%. Контроль влажности осуществляется регулированием температуры выходящего воздуха и времени пребывания в сушильной камере.
5. Применение для аморфных твердых дисперсий
Аморфные твердые дисперсии (АТД) представляют собой одну из наиболее перспективных технологий улучшения растворимости плохо растворимых лекарственных веществ. Спрей-драйинг является предпочтительным методом получения АТД благодаря быстрой скорости испарения растворителя, что предотвращает кристаллизацию активного вещества.
Выбор полимерной матрицы
Наиболее часто используемыми полимерами для создания АТД являются гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (HPMCAS), поливинилпирролидон (PVP), сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (Soluplus). Выбор полимера зависит от физико-химических свойств активного вещества и требуемых характеристик готового продукта.
Оптимальное соотношение АФИ:полимер обычно составляет 1:2 - 1:4
Для АФИ с низкой растворимостью рекомендуется соотношение 1:3
Стабилизация аморфного состояния
Стабильность аморфной формы обеспечивается молекулярными взаимодействиями между активным веществом и полимером, а также антипластифицирующим эффектом полимерной матрицы. Критически важным является температура стеклования (Tg) системы, которая должна быть существенно выше температуры хранения.
6. Контроль качества и стандарты
Качество продуктов спрей-драйинга в фармацевтическом производстве регламентируется требованиями надлежащей производственной практики (GMP) согласно ГОСТ Р 52249-2009, а также международными стандартами ICH и фармакопейными требованиями Государственной фармакопеи Российской Федерации XIV и XV изданий.
Аналитические методы контроля
Основными методами контроля качества являются определение размера частиц методом лазерной дифракции, контроль остаточной влажности титрованием по Карлу Фишеру, анализ полиморфной формы методом рентгеновской дифракции и определение остаточных растворителей газовой хроматографией.
Валидация процесса
Валидация процесса спрей-драйинга включает квалификацию оборудования, валидацию аналитических методов и подтверждение воспроизводимости критических параметров качества. Особое внимание уделяется контролю температурных параметров, равномерности распыления и стабильности получаемого продукта.
7. Оптимизация процесса и масштабирование
Оптимизация параметров спрей-драйинга проводится с использованием планирования эксперимента (DoE) для установления взаимосвязей между входными параметрами и характеристиками продукта. Масштабирование от лабораторного к промышленному масштабу требует учета изменения геометрии оборудования и гидродинамических условий.
Критические факторы масштабирования
При масштабировании необходимо поддерживать постоянными такие параметры, как время пребывания капель в сушильной камере, отношение поверхности к объему и интенсивность теплообмена. Производительность промышленных установок может достигать 0,5-100 кг/час по испаренной влаге.
Энергоэффективность и экологические аспекты
Современные спрей-драйеры оснащаются системами рекуперации тепла и очистки отходящих газов. Использование замкнутых циклов с инертным газом позволяет обрабатывать органические растворители с их последующей регенерацией, что соответствует принципам зеленой химии.
Часто задаваемые вопросы
Для термолабильных активных веществ рекомендуется использовать температуру входа 100-140°C. Благодаря быстрому испарению растворителя температура частиц остается близкой к температуре испарения воды (около 100°C), что предотвращает термическую деградацию. Дополнительно можно использовать инертную атмосферу (азот) для исключения окислительных процессов.
Размер частиц контролируется несколькими параметрами: типом атомайзера, давлением распыления (для пневматических - 2-8 бар), концентрацией раствора и скоростью подачи. Для получения мелких частиц (1-20 мкм) используют пневматические атомайзеры при высоком давлении и низкой концентрации. Онлайн-контроль размера возможен с помощью лазерных анализаторов.
Для аморфных твердых дисперсий остаточная влажность должна быть минимальной - обычно не более 2-5%. Повышенная влажность может привести к пластификации полимерной матрицы, снижению температуры стеклования и, как следствие, к рекристаллизации активного вещества. Контроль осуществляется методом Карла Фишера с валидированными методиками.
Наиболее эффективными являются HPMCAS (различных марок - LG, MG, HG), PVP K17/K25/K30, PVP-VA64, Soluplus. Выбор зависит от pKa активного вещества, требуемого pH высвобождения и растворимости полимера. HPMCAS предпочтителен для кислотолабильных веществ, PVP - для нейтральных соединений. Соотношение АФИ:полимер обычно составляет 1:2-1:4.
Стабильность обеспечивается правильным выбором полимера с высокой Tg, контролем влажности (хранение при относительной влажности <60%), температуры (<25°C) и исключением механических воздействий. Важно проводить исследования стабильности по ICH Q1A с контролем полиморфной формы методом рентгеновской дифракции и ДСК.
Основные преимущества: короткое время сушки (15-30 сек), непрерывность процесса, возможность обработки термолабильных веществ, точный контроль размера частиц, высокий выход продукта (до 95%), легкость масштабирования, возможность получения сферических частиц с хорошими технологическими свойствами. Метод особенно эффективен для создания аморфных форм.
Согласно ICH Q3C допустимы растворители всех классов с учетом остаточных количеств. Класс 1 (бензол, четыреххлористый углерод) - избегать. Класс 2 (ацетон, этанол, метанол) - ограниченное применение. Класс 3 (вода, этанол) - предпочтительны. Для органических растворителей необходимы замкнутые системы с рекуперацией и инертной атмосферой.
Валидация включает: IQ (квалификация монтажа), OQ (квалификация функционирования), PQ (квалификация процесса) с тремя последовательными сериями. Контролируются критические параметры: температура входа/выхода, давление распыления, скорость подачи, размер частиц, остаточная влажность, полиморфная форма. Необходима валидация аналитических методов и метрологическая аттестация оборудования.
Отказ от ответственности: Данная статья носит исключительно ознакомительный характер и предназначена для образовательных целей. Информация не является руководством к действию и не может заменить профессиональную консультацию специалистов. Автор не несет ответственности за возможные последствия применения представленной информации. При разработке технологических процессов необходимо руководствоваться действующими нормативными документами и стандартами.
Источники: Статья основана на материалах международных научных публикаций 2019-2025 годов, стандартах ICH (Q1A, Q3C, Q6A), требованиях фармакопей США (USP) и Европы (Ph. Eur.), Государственной фармакопеи Российской Федерации XIV и XV изданий, ГОСТ Р 52249-2009, технической документации производителей оборудования, данных исследований в области фармацевтических технологий.
