Навигация по таблицам
- Таблица 1. Классификация типов стекла для фармацевтической упаковки
- Таблица 2. Характеристики полимерных материалов для первичной упаковки
- Таблица 3. Пределы миграции веществ по EU Regulation 10/2011
- Таблица 4. Требования FDA CFR 21 Part 211.94 к контейнерам
- Таблица 5. Основные испытания по ISO 10993 для биосовместимости
Таблица 1. Классификация типов стекла для фармацевтической упаковки
| Тип стекла | Состав | Гидролитическая стойкость по USP 660 | Применение | Температурный диапазон |
|---|---|---|---|---|
| Type I (Нейтральное) | Боросиликатное стекло с высоким содержанием SiO2 (80%), B2O3, Al2O3 | Класс 1 (наивысшая) | Парентеральные препараты, лиофилизаты, биопрепараты | От -80°C до +500°C |
| Type II (Обработанное) | Натрий-кальциевое силикатное стекло с обработкой внутренней поверхности | Класс 2 (высокая после обработки) | Растворы для инъекций, инфузионные препараты | От -40°C до +300°C |
| Type III (Необработанное) | Натрий-кальциевое силикатное стекло без обработки | Класс 3 (средняя) | Твердые лекарственные формы, порошки, неводные препараты | От -20°C до +250°C |
Таблица 2. Характеристики полимерных материалов для первичной упаковки
| Материал | Химическое название | Температура эксплуатации | Преимущества | Ограничения | Типичное применение |
|---|---|---|---|---|---|
| PET (PETE) | Полиэтилентерефталат | От -40°C до +60°C | Прозрачность, барьер для газов, ударопрочность | Низкая температурная стойкость, миграция при нагреве | Блистеры для таблеток, флаконы для сиропов |
| HDPE (ПНД) | Полиэтилен высокой плотности | От -50°C до +80°C | Химическая стойкость, гибкость, низкая миграция | Паропроницаемость, ограниченная прозрачность | Флаконы для таблеток, контейнеры для порошков |
| PP (ПП) | Полипропилен | От -20°C до +135°C | Высокая термостойкость, стерилизуемость, низкая миграция | Низкая барьерность к кислороду | Шприцы, крышки, колпачки, стерильные контейнеры |
| PVC (ПВХ) | Поливинилхлорид | От -10°C до +60°C | Гибкость, формуемость, низкая стоимость | Миграция пластификаторов, токсичность при горении | Блистеры (ограниченное применение из-за миграции) |
Таблица 3. Пределы миграции веществ по EU Regulation 10/2011
| Показатель миграции | Предельное значение | Метод определения | Условия испытания |
|---|---|---|---|
| Общая миграция (OML) | 10 мг/дм² площади контакта | Гравиметрический анализ | Модельные растворы, 10 дней при 40°C |
| Специфическая миграция (SML) - индивидуально для каждого вещества | Согласно Приложению I Регламента (от 0,01 до 60 мг/кг пищи) | GC-MS, LC-MS, HPLC | Зависит от типа контакта и температуры |
| Миграция первичных ароматических аминов | 0,01 мг/кг пищи | Спектрофотометрия | Экстракция 3% уксусной кислотой |
| Миграция металлов (свинец, кадмий) | 0,01 мг/кг пищи | Атомно-абсорбционная спектроскопия | Кислотная экстракция |
Таблица 4. Требования FDA CFR 21 Part 211.94 к контейнерам
| Требование | Описание | Методы подтверждения | Периодичность контроля |
|---|---|---|---|
| Защита от загрязнения | Контейнеры должны обеспечивать защиту от внешних факторов | Испытания на герметичность, микробиологическая чистота | Каждая партия |
| Отсутствие реактивности | Материалы не должны вступать в реакцию с препаратом | Stability studies 6-36 месяцев, HPLC анализ | При регистрации и изменениях |
| Отсутствие адсорбции/абсорбции | Контейнер не должен поглощать активные вещества | Количественный анализ содержания API | Исследования стабильности |
| Соответствие спецификациям | Чистота, стерильность, механические характеристики | Certificate of Analysis (CoA) на каждую партию | Входной контроль каждой партии |
Таблица 5. Основные испытания по ISO 10993 для биосовместимости
| Тип испытания | Стандарт ISO 10993 | Цель испытания | Применимость к упаковке |
|---|---|---|---|
| Цитотоксичность | ISO 10993-5 | Оценка токсичного действия на клетки | Обязательно для всех материалов первичной упаковки |
| Сенсибилизация | ISO 10993-10 | Выявление аллергических реакций | Для материалов, контактирующих с кожей (пластыри, трансдермальные системы) |
| Раздражение | ISO 10993-10 | Оценка местного раздражающего действия | Для контейнеров глазных капель, назальных спреев |
| Системная токсичность | ISO 10993-11 | Оценка общего токсического действия | Для парентеральных препаратов и имплантируемых систем доставки |
| Генотоксичность | ISO 10993-3 | Оценка мутагенного действия | Для материалов длительного контакта (более 24 часов) |
Содержание статьи
- 1. ISO 15378:2017 - фундамент качества первичной упаковки лекарств
- 2. Стеклянная упаковка: классификация и требования
- 3. Полимерные материалы и контроль миграции веществ
- 4. Эластомерные компоненты: резиновые пробки и уплотнители
- 5. Металлическая упаковка: алюминиевые блистеры и тубы
- 6. Система документации и валидация процессов
- 7. Регуляторные требования: FDA, EMA и ЕАЭС
- Вопросы и ответы
1. ISO 15378:2015 и ГОСТ Р ИСО 15378-2017 - фундамент качества первичной упаковки лекарств
Международный стандарт ISO 15378:2015, введенный в России как ГОСТ Р ИСО 15378-2017, представляет собой специализированное требование к системе менеджмента качества производителей первичных упаковочных материалов для лекарственных средств. Стандарт объединяет принципы ISO 9001:2008 с требованиями надлежащей производственной практики GMP, создавая уникальную систему контроля качества.
Ключевые положения стандарта
Основная цель ISO 15378 заключается в обеспечении безопасности пациентов путем контроля качества материалов, непосредственно контактирующих с лекарственными препаратами. Реализация принципов GMP при производстве первичной упаковки имеет критическое значение, поскольку любые несоответствия могут привести к загрязнению препарата, изменению его свойств или снижению эффективности.
Требования к системе менеджмента качества
Стандарт устанавливает следующие обязательные элементы QMS для производителей упаковки:
Валидация производственных процессов охватывает все критические операции - от подготовки сырья до финальной стерилизации. Для каждого процесса разрабатываются протоколы валидации, включающие установление критических параметров процесса, определение допустимых пределов отклонений и методы мониторинга.
Контроль входящих материалов предусматривает проверку каждой партии сырья на соответствие установленным спецификациям. Материалы принимаются только после получения положительного заключения службы контроля качества и проверки сертификатов поставщика.
Система прослеживаемости обеспечивает возможность отследить путь материала от момента поступления сырья до отгрузки готовой продукции. Каждая партия получает уникальный идентификационный номер, который фиксируется во всех производственных записях.
2. Стеклянная упаковка: классификация и требования
Стеклянная тара остается золотым стандартом для упаковки парентеральных и биологических препаратов благодаря своей химической инертности, барьерным свойствам и стабильности. Классификация стекла по гидролитической стойкости, установленная USP 660 и соответствующими международными стандартами, определяет возможность применения конкретного типа стекла для различных лекарственных форм.
Type I - боросиликатное нейтральное стекло
Боросиликатное стекло Type I содержит значительное количество оксида кремния (около 80%), оксида бора (12-13%) и оксида алюминия (2-5%). Такой состав обеспечивает наивысшую гидролитическую стойкость (класс 1 по методике испытания с применением автоклавирования при 121°C в течение 60 минут). Титрование экстракта показывает минимальное высвобождение щелочей - менее 0,1 мл 0,01М соляной кислоты на 1 грамм стекла.
Механизм высокой стойкости Type I связан с особенностями структуры боросиликатного стекла. Оксид бора формирует трехмерную сетку, которая препятствует миграции щелочных ионов. Это особенно важно для парентеральных препаратов, чувствительных к изменению pH, и биологических продуктов, где даже незначительное высвобождение ионов может вызвать денатурацию белков.
При испытании стекла Type I по методике ISO 719 используется следующий расчет:
Объем 0,01М HCl для титрования = V мл
Масса стеклянных гранул = 2 г
Площадь поверхности = 2000 см²
Класс стойкости определяется по значению V:
- Класс 1: V ≤ 0,10 мл (Type I)
- Класс 2: 0,10 < V ≤ 0,85 мл (Type II)
- Класс 3: 0,85 < V ≤ 2,0 мл (Type III)
Type II - обработанное натрий-кальциевое стекло
Стекло Type II изготавливается из натрий-кальциевого силикатного стекла с последующей обработкой внутренней поверхности для повышения гидролитической стойкости. Обработка включает воздействие серосодержащими соединениями или аммонийными сульфатами при высокой температуре, что приводит к деалкализации поверхностного слоя толщиной 0,1-0,5 микрометра.
После обработки гидролитическая стойкость повышается с класса 3 до класса 2, что позволяет использовать такие контейнеры для большинства водных инъекционных растворов. Однако обработанная поверхность может со временем деградировать под воздействием влаги, поэтому Type II не рекомендуется для длительного хранения щелочных растворов и буферных систем с pH выше 7,5.
Type III - необработанное натрий-кальциевое стекло
Стекло Type III применяется преимущественно для твердых лекарственных форм и неводных препаратов, где контакт с влагой минимален. Содержание оксида натрия в таком стекле достигает 12-15%, что обеспечивает хорошие технологические свойства при формовании, но приводит к более высокой скорости миграции щелочных ионов.
3. Полимерные материалы и контроль миграции веществ
Полимерные материалы занимают все большую долю в первичной упаковке лекарственных средств благодаря технологичности, экономичности и широким возможностям для создания различных конструкций упаковки. Однако их применение требует тщательного контроля миграции веществ из полимерной матрицы в лекарственный препарат.
Механизмы миграции из полимеров
Миграция веществ из полимеров происходит по нескольким механизмам. Диффузия мономеров и низкомолекулярных олигомеров из объема полимера к поверхности контакта с препаратом является основным путем. Скорость диффузии зависит от температуры, молекулярной массы мигрирующих веществ и степени кристалличности полимера.
Экстракция компонентов полимера растворителями, входящими в состав препарата, может привести к извлечению пластификаторов, стабилизаторов и остаточных мономеров. Особенно активны в этом отношении спиртовые растворы, эфирные масла и поверхностно-активные вещества.
Регламент EU 10/2011 и его требования
Европейский регламент 10/2011 устанавливает два типа пределов миграции. Общий предел миграции (OML) ограничивает суммарное количество всех мигрирующих веществ значением 10 мг на квадратный дециметр площади контакта. Этот показатель определяется гравиметрическим методом после экстракции модельными растворами.
Специфические пределы миграции (SML) установлены для отдельных веществ, включенных в положительный список Приложения I регламента. Значения SML варьируют от 0,01 мг/кг пищи для особо токсичных веществ до 60 мг/кг для веществ с доказанной безопасностью. Определение специфической миграции проводится методами газовой или жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием.
Полиэтилентерефталат (PET) в фармацевтике
PET широко применяется для блистерной упаковки твердых лекарственных форм благодаря прозрачности, механической прочности и хорошим барьерным свойствам к кислороду. Однако материал имеет ограничение по температуре использования - при нагревании выше 60°C возможна миграция фталатов и ацетальдегида.
Исследования показывают, что в водных растворах при комнатной температуре миграция из PET минимальна и не превышает аналитический порог определения (менее 0,01 мг/кг). При повышении температуры до 40°C миграция ацетальдегида может достигать 0,05-0,1 мг/кг, что требует учета при разработке упаковки для жидких форм.
Полипропилен (PP) - термостойкий вариант
Полипропилен выделяется среди других полимеров высокой термостойкостью, что позволяет проводить автоклавирование при 121°C без деформации и без значительного увеличения миграции. Это свойство делает PP материалом выбора для стерильной первичной упаковки - шприцев, контейнеров для растворов, крышек для флаконов.
Химическая структура полипропилена не содержит функциональных групп, способных к гидролизу, что обеспечивает стабильность материала при контакте с водными средами. Миграция из PP представлена в основном низкомолекулярными олигомерами с молекулярной массой до 1000 дальтон, концентрация которых не превышает 0,5 мг/дм² при стандартных условиях испытания.
4. Эластомерные компоненты: резиновые пробки и уплотнители
Резиновые пробки и эластомерные уплотнители являются критически важными компонентами системы укупорки парентеральных препаратов. Они должны обеспечивать герметичность, совместимость с препаратом, возможность многократного прокола иглой (для флаконов с многодозовой упаковкой) и сохранение свойств в течение всего срока годности препарата.
Типы эластомеров и их применение
Бутилкаучук является наиболее распространенным материалом для фармацевтических пробок благодаря низкой проницаемости для газов и паров влаги. Обычный бутилкаучук имеет проницаемость по кислороду примерно в 10-15 раз ниже, чем натуральный каучук. Галобутил (хлорбутил и бромбутил) обладает еще более низкой проницаемостью и применяется для чувствительных к окислению биопрепаратов.
Натуральный каучук используется реже из-за высокой проницаемости и риска выщелачивания белковых компонентов, которые могут вызывать аллергические реакции. Однако его применяют для упаковки препаратов, требующих высокой эластичности пробки - например, для картриджей инсулиновых шприц-ручек.
Силиконовый каучук находит применение в поршнях предварительно заполненных шприцев благодаря низкому коэффициенту трения. Материал химически инертен и имеет минимальное выщелачивание, но требует специальной обработки поверхности для предотвращения прилипания к стеклу.
Экстрагируемые и выщелачиваемые вещества
Различают два типа веществ, которые могут попадать из эластомера в препарат. Экстрагируемые вещества (extractables) выявляются при проведении форсированных испытаний с использованием агрессивных растворителей при повышенной температуре. Цель таких испытаний - идентифицировать все потенциально мигрирующие компоненты.
Выщелачиваемые вещества (leachables) обнаруживаются непосредственно в лекарственном препарате при хранении в реальных условиях. Концентрация выщелачиваемых веществ, как правило, значительно ниже концентрации экстрагируемых, но именно они представляют реальную опасность для безопасности пациентов.
Этап 1. Форсированная экстракция:
- Растворители: вода, этанол 50%, гексан, 0,9% NaCl
- Температура: 121°C (автоклавирование) или 50°C (7 суток)
- Соотношение площадь/объем: 6 см²/мл
Этап 2. Анализ экстрактов:
- GC-MS для летучих и полулетучих соединений
- LC-MS для нелетучих и полярных веществ
- ICP-MS для определения металлов
- TOC для общего органического углерода
Этап 3. Токсикологическая оценка:
Для каждого идентифицированного вещества устанавливается порог аналитической оценки (AET) и порог токсикологической опасности (SCT).
Совместимость пробок с препаратами
Исследования совместимости проводятся для каждой комбинации пробка-препарат. Программа включает физико-химические испытания (pH, цветность, прозрачность раствора, содержание механических включений), испытания на специфические показатели (содержание действующих веществ, содержание продуктов деградации) и микробиологические испытания (стерильность, бактериальные эндотоксины).
Критическими параметрами являются изменение pH раствора более чем на 0,5 единицы, появление видимого помутнения или окрашивания, снижение содержания действующего вещества более чем на 5% и появление новых продуктов деградации в количестве, превышающем 0,1% от содержания действующего вещества.
5. Металлическая упаковка: алюминиевые блистеры и тубы
Алюминиевая фольга применяется в фармацевтике для создания блистерной упаковки с высокими барьерными свойствами, а также для изготовления туб для мазей и кремов. Материал обеспечивает полную защиту от света, влаги и кислорода, что критически важно для светочувствительных и гигроскопичных препаратов.
Структура фармацевтической алюминиевой фольги
Фольга для блистеров представляет собой многослойную структуру, состоящую из алюминиевого слоя (базовый слой толщиной 20-45 микрометров), адгезивного слоя (полиамид или полиэфир толщиной 15-25 микрометров), термосвариваемого слоя (поливинилхлорид, полиэтилен или поливинилиденхлорид толщиной 40-60 микрометров) и защитного лакового покрытия (5-10 микрометров).
Общая толщина структуры составляет 80-140 микрометров. Более толстая фольга (90-120 мкм) применяется для тропических условий хранения и препаратов особо чувствительных к влаге. Тонкая фольга (80-90 мкм) используется для стандартных условий и препаратов с умеренными требованиями к защите.
Барьерные свойства алюминия
Алюминиевая фольга толщиной 20 микрометров и более является абсолютным барьером для газов, паров воды и света. Скорость проникновения кислорода через такую фольгу не превышает 0,001 см³/м²·сутки·атм, а паропроницаемость составляет менее 0,001 г/м²·сутки. Эти значения на три порядка ниже, чем у лучших полимерных пленок.
Защита от света обеспечивается непрозрачностью металла - коэффициент светопропускания равен нулю во всем спектральном диапазоне от УФ до ИК. Это особенно важно для препаратов, содержащих светочувствительные компоненты - антибиотиков, витаминов, гормональных средств.
Контроль качества алюминиевой упаковки
Качество фольги контролируется по следующим параметрам: толщина базового алюминиевого слоя (измеряется микрометром или методом вихревых токов), наличие микропор и сквозных дефектов (методом погружения под воду с подачей давления), прочность термосварного шва (испытание на отрыв с усилием не менее 1,5 Н на 15 мм ширины), адгезия покрытий (метод решетчатого надреза по ISO 2409).
6. Система документации и валидация процессов
Документированное подтверждение качества первичной упаковки является обязательным требованием GMP и регуляторных органов всех стран. Система документации охватывает весь жизненный цикл материала - от закупки сырья до поставки готовой продукции фармацевтическому производителю.
Certificate of Analysis (CoA)
Сертификат анализа является основным документом, подтверждающим соответствие партии упаковки установленным спецификациям. Документ содержит следующие разделы: идентификация продукта (наименование, артикул, размеры), идентификация партии (номер партии, дата производства, срок годности), результаты испытаний (все контролируемые показатели со значениями и методиками), заключение о соответствии (подпись ответственного лица службы контроля качества).
CoA выдается на каждую партию без исключения. Фармацевтическое предприятие не имеет права использовать материалы без получения и проверки сертификата анализа. Хранение CoA обязательно в течение не менее 5 лет после окончания срока годности последней серии препарата, упакованного с использованием данной партии материала.
Declaration of Compliance (DoC)
Декларация соответствия представляет собой юридический документ, в котором производитель упаковки заявляет о соответствии материалов требованиям применимых регламентов. Для европейского рынка это соответствие EU Regulation 1935/2004 и EU Regulation 10/2011 (для пластиков). Для рынка США - соответствие FDA CFR 21 Part 177 и 178.
DoC включает перечень всех веществ, используемых при производстве материала, с указанием их функции, информацию о результатах испытаний на миграцию, условия использования (температура, время контакта, тип контактирующей среды), ограничения на применение. Документ подписывается руководителем производства или уполномоченным лицом и имеет юридическую силу.
Валидация процессов производства
Валидация процесса включает три этапа. Проспективная валидация проводится перед началом серийного производства новой продукции и включает изучение всех критических параметров процесса на экспериментальных сериях. Конкурентная валидация выполняется параллельно с началом коммерческого производства на первых трех последовательных сериях. Ретроспективная валидация применяется для процессов, уже находящихся в производстве, и основана на анализе исторических данных не менее чем по 30 последовательным сериям.
Критические параметры:
- Температура моечного раствора: 80±5°C
- Концентрация щелочи: 2,0±0,2%
- Время экспозиции: 15±2 минуты
- Скорость ополаскивания: 3 цикла по 5 минут
Критерии приемлемости:
- Остаточная щелочность: ≤0,01 мэкв/л
- Общее органическое загрязнение: ≤50 мкг/флакон
- Механические частицы: отсутствие видимых
- Бактериальные эндотоксины: ≤0,5 ЕЭ/мл
Результат: Процесс признан валидированным при подтверждении критериев на 3 последовательных сериях общим объемом не менее 100 000 флаконов.
Change Control - управление изменениями
Любое изменение в материале, процессе производства, поставщике сырья или методике контроля требует инициирования процедуры Change Control. Изменения классифицируются на критические (влияющие на безопасность и эффективность препарата), значимые (влияющие на качество упаковки) и минорные (не влияющие на характеристики продукта).
Критические изменения требуют полной ревалидации процесса и повторного проведения исследований стабильности препарата в новой упаковке. Значимые изменения требуют проведения сравнительных испытаний упаковки до и после изменения. Минорные изменения могут быть внедрены после документального обоснования отсутствия влияния на качество.
7. Регуляторные требования: FDA, EMA и ЕАЭС
Регуляторные требования к первичной упаковке лекарственных средств в различных юрисдикциях имеют общую основу в виде принципов GMP, но различаются в деталях и акцентах. Понимание этих различий критически важно для производителей, работающих на международном рынке.
Требования FDA (США)
FDA регулирует упаковку лекарственных средств через CFR 21 Part 211.94, который устанавливает, что контейнеры должны обеспечивать защиту от внешних факторов, не должны быть реактивными, адсорбирующими или абсорбирующими по отношению к содержимому, и должны соответствовать письменным спецификациям. Дополнительно, Part 177 и 178 регулируют материалы, контактирующие с пищей и лекарствами.
Особенностью американской системы является необходимость подачи Drug Master File (DMF) для новых упаковочных материалов. DMF Type III содержит полную информацию о составе материала, методах производства, контроле качества и результатах исследований безопасности. Документ хранится в FDA и доступен фармацевтическим компаниям по запросу для включения в регистрационное досье препарата.
Требования EMA (Европейский Союз)
В ЕС система регулирования базируется на EU GMP Guide (EudraLex Volume 4) и специфических регламентах для материалов, контактирующих с пищей и лекарствами. EU Regulation 1935/2004 устанавливает общие принципы безопасности, а EU Regulation 10/2011 содержит детальные требования к пластиковым материалам.
Европейская система требует предоставления Written Declaration of Compliance на каждую партию материала. В отличие от американской системы, где DMF подается один раз, европейская DoC обновляется регулярно и должна отражать текущий состав материала и результаты актуальных испытаний на миграцию.
Требования ЕАЭС (Евразийский экономический союз)
В странах ЕАЭС действует гармонизированная система, основанная на ГОСТ Р 52249-2009 (Правила GMP) и ГОСТ Р ИСО 15378-2017. Особенностью является наличие системы обязательной сертификации упаковки для некоторых категорий препаратов, в то время как в FDA и EMA применяется система декларирования соответствия.
Для первичной упаковки парентеральных препаратов требуется регистрация в Росздравнадзоре как изделия медицинского назначения. Это включает техническую документацию, результаты токсикологических испытаний и клинических исследований (при необходимости), производственный контроль по ISO 15378.
Исследования стабильности препарата в упаковке
Stability studies являются обязательным требованием всех регуляторных органов. Программа включает долгосрочные исследования при условиях хранения, указанных на упаковке (обычно 25°C/60% RH в течение 24-36 месяцев), ускоренные исследования при повышенной температуре и влажности (40°C/75% RH в течение 6 месяцев) для прогнозирования стабильности, стресс-тестирование при экстремальных условиях для определения путей деградации.
В рамках исследований стабильности контролируются содержание действующих веществ (не менее 95% от заявленного на протяжении всего срока годности), содержание продуктов деградации (каждый продукт не более 0,5%, суммарно не более 2,0%), физико-химические показатели (растворение, pH, осмоляльность), микробиологические показатели (стерильность, бактериальные эндотоксины).
