Таблица физико-механических свойств таблеток: твердость, friability, распадаемость - нормы USP и EP

1. Методы определения твердости таблеток

Твердость таблеток является критическим параметром качества, который определяет способность лекарственной формы выдерживать механические нагрузки при производстве, упаковке, транспортировке и использовании. Согласно фармакопеям USP и EP, для оценки твердости применяется метод диаметрального сжатия, описанный в монографии USP <1217> "Tablet Breaking Force".

Метод диаметрального сжатия

Диаметральное сжатие представляет собой испытание, при котором таблетка размещается между двумя плоскими поверхностями, и к ней прикладывается постепенно увеличивающаяся сила до момента разрушения. Максимальная сила, при которой происходит разрушение таблетки, измеряется в Ньютонах (N) или килограмм-силах (kgf), где 1 kgf приблизительно равен 9.81 N.

Типовые значения твердости для различных типов таблеток варьируются в широком диапазоне в зависимости от назначения лекарственной формы. Стандартные таблетки для перорального применения обычно имеют твердость в диапазоне 50-100 N (5-10 kgf), что обеспечивает достаточную механическую прочность при сохранении приемлемой скорости распада и растворения.

Требования к оборудованию для испытаний

Согласно USP <1217>, оборудование для определения твердости таблеток должно соответствовать следующим критериям: плиты или губки прибора должны быть расположены под прямым углом к направлению движения, поверхности должны быть прецизионно отшлифованы и отполированы. Прикладываемая сила сжатия и скорость движения плит должны быть постоянными для предотвращения неконтролируемого разрушения таблетки. Оборудование должно быть откалибровано по стандартным единицам силы в Ньютонах или килопондах.

2. Испытание на истираемость (Friability Test)

Тест на истираемость, описанный в USP <1216> и EP 2.9.7, предназначен для оценки механической прочности таблеток при воздействии истирания и ударов, которые имитируют условия упаковки и транспортировки. Этот тест является обязательным для всех таблеток, предназначенных для перорального применения.

Методика проведения испытания

Испытание проводится с использованием специального барабана для определения истираемости. Процедура заключается в следующем: отбирается образец из 20 таблеток (или навеска не менее 6.5 граммов, если масса отдельных таблеток менее 0.65 г). Таблетки предварительно очищаются от пыли и взвешиваются с точностью до 0.001 г для определения начальной массы. Образец помещается в барабан, который вращается со скоростью 25 оборотов в минуту в течение 4 минут, что составляет 100 оборотов. После завершения вращения таблетки вновь очищаются от образовавшейся пыли и взвешиваются для определения конечной массы.

Критерии приемлемости

Согласно требованиям фармакопей, потеря массы при испытании на истираемость не должна превышать 1.0% для большинства типов таблеток. Этот критерий применяется как к результату единичного определения, так и к среднему значению трех определений при необходимости. Таблетки с потерей массы менее 0.5% считаются имеющими отличную механическую прочность. Значения в диапазоне 0.5-0.8% указывают на хорошую прочность, приемлемую для большинства применений. Результат от 0.8% до 1.0% является пограничным и требует тщательного контроля на всех этапах производства. Таблетки с истираемостью более 1.0% считаются слишком хрупкими и не пройдут процессы упаковки и транспортировки без значительных потерь.

3. Тест на распадаемость (Disintegration Test)

Тест на распадаемость, описанный в USP <701> и EP 2.9.1, определяет время, необходимое для полного разрушения таблетки на мелкие частицы под воздействием жидкости при контролируемых условиях. Данный тест является критическим для обеспечения того, что активное вещество станет доступным для растворения и последующего всасывания в организме.

Аппарат для испытаний

Стандартный аппарат для определения распадаемости состоит из корзины-стойки с шестью стеклянными трубками, каждая длиной 7.5-8.0 см и внутренним диаметром 21.5 мм. На дне каждой трубки установлена сетка с размером ячеек 10 меш. Корзина погружается в стакан объемом 1000 мл, заполненный испытательной средой, нагретой до температуры 37±2°C. Механизм обеспечивает вертикальное движение корзины на расстояние 5-6 см с частотой 28-32 цикла в минуту.

Проведение испытания

По одной таблетке помещается в каждую из шести трубок. При необходимости на таблетки устанавливаются специальные диски массой 10 г для предотвращения всплывания. Корзина приводится в движение, и фиксируется время до полного исчезновения таблеток из трубок. Таблетка считается полностью распавшейся, когда от нее не остается никаких частиц на сетке, за исключением фрагментов нерастворимого покрытия или капсульной оболочки.

Нормы времени распадаемости

Время распадаемости устанавливается в индивидуальных монографиях для каждого конкретного препарата согласно USP <701> и EP 2.9.1. Типовые значения составляют: для обычных таблеток без покрытия - обычно не более 15 минут, для таблеток с пленочным покрытием - не более 30 минут, для шипучих таблеток - не более 5 минут в воде комнатной температуры. Для таблеток с кишечнорастворимым покрытием применяется двухступенчатое испытание: сначала таблетки выдерживаются в 0.1N растворе соляной кислоты (pH 1.2) в течение 2 часов без распада, затем переносятся в фосфатный буфер с pH 6.8, где должны распасться обычно в течение 60 минут.

4. Испытание на растворение (Dissolution Test)

Тест растворения, регламентированный USP <711> и EP 2.9.3, является одним из наиболее важных испытаний для оценки качества таблеток. Он измеряет скорость и степень высвобождения активного фармацевтического ингредиента из лекарственной формы в контролируемых условиях, имитирующих физиологическую среду желудочно-кишечного тракта.

Аппараты для проведения теста

Фармакопеи описывают несколько стандартных аппаратов для определения растворения. Аппарат 1 (вращающаяся корзинка) используется преимущественно для капсул и таблеток, склонных к всплыванию. Корзинка представляет собой цилиндрический сосуд из нержавеющей стали с сетчатым дном, который вращается со скоростью 50-100 оборотов в минуту.

Аппарат 2 (вращающаяся лопасть) является наиболее распространенным и используется для большинства таблеток немедленного высвобождения. Лопасть представляет собой плоскую лопатку, которая вращается в сосуде объемом 900 мл при температуре 37±0.5°C. Стандартная скорость вращения составляет 50-75 оборотов в минуту для таблеток немедленного высвобождения.

Аппарат 3 (реципрокный цилиндр) применяется для пролонгированных лекарственных форм и позволяет проводить испытания в различных средах последовательно. Аппарат 4 (проточная ячейка) используется для препаратов с низкой растворимостью и обеспечивает постоянный поток свежей среды растворения.

Среды растворения

Выбор среды растворения зависит от свойств активного вещества и назначения лекарственной формы. Для имитации желудочного сока используется 0.1N раствор соляной кислоты с pH 1.2. Ацетатный буфер с pH 4.5 применяется для моделирования условий верхних отделов тонкого кишечника. Фосфатный буфер с pH 6.8 соответствует условиям в дистальных отделах тонкого кишечника. Для гидрофобных препаратов в среду растворения могут добавляться поверхностно-активные вещества, такие как натрия лаурилсульфат в концентрации 0.5-2.0%.

Спецификации растворения

Для таблеток немедленного высвобождения типичная спецификация, указываемая в индивидуальных монографиях USP, составляет Q = 75-85% активного вещества, растворенного за определенное время (обычно 30-45 минут для большинства препаратов). Это означает, что не менее указанного процента от заявленного содержания действующего вещества должно перейти в раствор за установленное время. Быстро растворяющиеся препараты (rapidly dissolving) характеризуются высвобождением не менее 85% активного вещества за 15 минут. Для пролонгированных форм применяется многоточечный профиль растворения, который оценивает высвобождение вещества в нескольких временных точках, например, через 1, 2, 4, 8 и 12 часов, с диапазонами спецификаций для каждой точки.

5. Расчет прочности на разрыв (Tensile Strength)

Прочность на разрыв (tensile strength) является фундаментальным материаловедческим параметром, который характеризует истинную механическую прочность таблетки с учетом ее размеров и геометрии. В отличие от простой силы разрушения, tensile strength позволяет корректно сравнивать таблетки различных размеров и форм.

Теоретические основы метода

Метод расчета прочности на разрыв основан на теории диаметрального сжатия цилиндрических дисков, независимо разработанной в 1943 году бразильскими учеными Карнейро и Барселлосом, а также японским исследователем Аказавой. Метод получил название "бразильский тест" или "непрямой тест на растяжение", поскольку растягивающее напряжение индуцируется сжимающей нагрузкой.

При диаметральном сжатии плоской цилиндрической таблетки внутри нее возникает сложное напряженное состояние. Вдоль вертикального диаметра, соединяющего точки приложения нагрузки, действуют сжимающие напряжения. Однако вдоль горизонтального диаметра, перпендикулярного направлению нагрузки, возникают растягивающие напряжения, которые приводят к разрушению таблетки при достижении критического значения.

Формула для выпуклых таблеток

Для таблеток с выпуклыми поверхностями применяется модифицированная формула, разработанная Питтом и соавторами в 1988 году и включенная в монографию USP <1217>. Эта формула учитывает геометрию выпуклых поверхностей через отношение толщины центрального цилиндра к общей толщине таблетки.

Типовые значения прочности на разрыв

Для большинства фармацевтических таблеток прочность на разрыв находится в диапазоне 1-3 МПа. Таблетки с прочностью ниже 1 МПа считаются недостаточно прочными и склонны к разрушению при упаковке и транспортировке. Значения выше 3 МПа характерны для очень твердых таблеток, которые могут иметь проблемы с распадом и растворением. Оптимальный диапазон для большинства применений составляет 1.5-2.5 МПа, обеспечивая баланс между механической прочностью и биофармацевтическими свойствами.

6. Дефекты таблеток: причины и решения

При производстве таблеток могут возникать различные дефекты, которые влияют на качество продукции, приводят к браку и снижают эффективность производства. Понимание механизмов образования дефектов и способов их предотвращения является критически важным для обеспечения стабильного производства.

Capping - отделение крышки таблетки

Capping представляет собой отделение верхней или нижней части таблетки от ее основного тела. Этот дефект может проявляться сразу после компрессии, во время выталкивания таблетки из матрицы, или спустя некоторое время при хранении и транспортировке. Основной причиной capping является захват воздуха в гранулах при заполнении матрицы и в процессе компрессии. Когда верхний пуансон начинает подниматься после компрессии, захваченный воздух расширяется, создавая внутреннее напряжение, которое приводит к отделению верхней части таблетки.

Другие причины включают избыточное компрессионное усилие, которое вызывает чрезмерное упругое восстановление материала после снятия нагрузки, а также наличие большого количества мелких частиц (фракция менее 100 меш), которые плохо уплотняются и не образуют прочных связей. Недостаточное количество или неправильный выбор связующего вещества также приводит к слабым межчастичным связям и склонности к capping.

Lamination - расслоение таблетки

Lamination представляет собой горизонтальное растрескивание и разделение таблетки на два или более слоев. В отличие от capping, где отделяется только верхняя или нижняя часть, при lamination трещины образуются внутри тела таблетки, что приводит к ее полному разделению на слои. Причины lamination аналогичны причинам capping, но эффект более выражен из-за особенностей распределения напряжений в таблетке.

Критическим фактором является слишком быстрая декомпрессия, когда давление снимается резко, не давая времени материалу для релаксации напряжений. Высокая скорость вращения турели пресса усугубляет проблему, так как время контакта пуансонов с материалом (dwell time) становится недостаточным для образования прочных связей. При избыточном давлении компрессии частицы сплющиваются, что препятствует их механической блокировке и образованию прочной структуры.

Picking и Sticking - прилипание материала

Picking и sticking - это дефекты, связанные с прилипанием материала таблетки к поверхностям пуансонов. При picking небольшие количества материала прилипают к гравировке или логотипу на поверхности пуансона и выщипываются из таблетки, оставляя углубления или шероховатости. Sticking представляет собой более общее прилипание материала к всей поверхности пуансона, что приводит к ухудшению внешнего вида таблетки и может вызвать остановку производства для очистки инструмента.

Основными причинами являются избыточная влажность гранул (более 3-4%), недостаточное количество смазывающего вещества (обычно магния стеарата), наличие липких или маслянистых компонентов в формуле, а также поврежденная или плохо отполированная поверхность пуансонов. Высокая температура окружающей среды в зоне компрессии усугубляет проблему, так как некоторые компоненты могут размягчаться или плавиться.

Chipping - откалывание краев

Chipping характеризуется откалыванием или скалыванием краев и углов таблеток. Этот дефект может возникать при выталкивании таблетки из матрицы, при ее падении на приемный стол пресса, или во время последующих операций упаковки и нанесения покрытия. Основная причина - недостаточная твердость таблеток, которая делает края хрупкими и склонными к механическому повреждению.

Неправильная настройка механизма выталкивания таблетки, когда нижний пуансон слишком глубоко уходит вниз, также приводит к удару таблетки о сметающий нож. Слишком сухие гранулы не обеспечивают достаточной пластичности для образования прочных краев, особенно при фасонных таблетках со сложной геометрией.

Mottling - неравномерность цвета

Mottling проявляется как неоднородное распределение цвета на поверхности таблетки с образованием светлых и темных пятен. Этот дефект особенно заметен на цветных таблетках и указывает на проблемы в технологическом процессе. Причиной может быть неравномерное распределение красителя при смешивании, когда краситель концентрируется в определенных участках массы. Миграция красителя во время сушки гранул приводит к его концентрации на поверхности более крупных гранул.

Если цвет активного вещества значительно отличается от цвета вспомогательных веществ, недостаточное перемешивание может привести к видимой неоднородности. Решение проблемы включает улучшение процесса смешивания с увеличением времени до достижения однородности, снижение температуры сушки для минимизации миграции красителя, использование связующих растворов без красителя или с правильно распределенным пигментом, а также применение технологии грануляции для равномерного распределения компонентов.

7. Влияние параметров компрессии на качество таблеток

Параметры процесса компрессии оказывают определяющее влияние на физико-механические свойства таблеток. Понимание взаимосвязи между силой компрессии, скоростью пресса, временем контакта и конечными свойствами продукта является основой для оптимизации производства и обеспечения стабильного качества.

Сила компрессии и ее влияние

Сила компрессии, измеряемая в килоньютонах (kN), является основным параметром, определяющим плотность и твердость таблеток. При низкой силе компрессии (менее 5 kN) частицы порошка недостаточно уплотняются, между ними остаются воздушные промежутки, и образуются слабые межчастичные связи. Такие таблетки имеют высокую пористость, низкую твердость и неприемлемо высокую истираемость, часто превышающую 2-3%.

Средний диапазон силы компрессии (5-20 kN) обеспечивает оптимальные условия для большинства формул. В этом диапазоне достигается достаточное уплотнение материала с образованием прочных связей между частицами, при этом сохраняется приемлемая пористость для проникновения жидкости и распада таблетки. Твердость таблеток в этом диапазоне обычно составляет 50-120 N, а истираемость находится в пределах 0.3-0.8%.

Высокая сила компрессии (более 20 kN) приводит к чрезмерному уплотнению материала, при котором частицы сплющиваются и теряют способность к механической блокировке. Таблетки становятся очень твердыми (более 150 N), но при этом возрастает риск дефектов capping и lamination из-за высоких внутренних напряжений. Кроме того, чрезмерное уплотнение снижает пористость таблеток, что замедляет проникновение жидкости и может значительно увеличить время распада и растворения, ухудшая биодоступность препарата.

Время контакта (Dwell Time)

Время контакта (dwell time) - это период, в течение которого материал находится под максимальным давлением между верхним и нижним пуансонами. Этот параметр критически важен для формирования межчастичных связей и определяется конструкцией пресса и скоростью его работы. На современных роторных таблеточных прессах dwell time обычно составляет от 5 до 100 миллисекунд в зависимости от скорости вращения турели.

При коротком времени контакта (менее 5 мс), характерном для высокоскоростных прессов, работающих со скоростью более 100000 таблеток в час, материал не успевает полностью деформироваться и образовать прочные связи. Это приводит к недостаточному уплотнению, неполному удалению воздуха и повышенному риску capping. Частицы не имеют достаточного времени для пластической деформации и создания площадей контакта, необходимых для формирования прочных связей.

Оптимальное время контакта (10-50 мс) обеспечивает достаточное время для вязко-пластической деформации большинства фармацевтических материалов. В этом диапазоне частицы успевают деформироваться, воздух эффективно удаляется из массы, и формируются прочные межчастичные связи как за счет механической блокировки, так и за счет молекулярных сил притяжения.

Скорость таблеточного пресса

Скорость работы таблеточного пресса напрямую влияет на dwell time и, следовательно, на качество таблеток. Низкоскоростные прессы (5000-10000 таблеток в час) обеспечивают длительное время контакта, что позволяет получать таблетки с лучшими механическими свойствами даже из сложных формул. Однако такая низкая производительность экономически невыгодна для крупномасштабного производства.

Среднескоростные прессы (30000-80000 таблеток в час) представляют собой оптимальный компромисс между качеством и производительностью для большинства формул. При правильной оптимизации формулы и параметров компрессии на таких прессах достигается приемлемое качество таблеток при экономически эффективной производительности.

Высокоскоростные прессы (более 100000 таблеток в час) требуют специальной разработки формулы и тщательной оптимизации всех параметров. Не все материалы подходят для высокоскоростной компрессии из-за их недостаточной пластичности или медленной релаксации напряжений. Для успешной работы на высоких скоростях часто требуется применение специальных вспомогательных веществ, улучшающих текучесть и сжимаемость, а также внедрение систем предварительной компрессии.

Критичность оптимизации параметров

Неоптимальные параметры компрессии напрямую влияют на процент брака при упаковке. Статистика фармацевтических производств показывает, что при неправильно подобранных параметрах брак на блистерных линиях может достигать 5-15%. Это связано с тем, что таблетки с низкой твердостью или высокой истираемостью разрушаются при подаче в блистерную машину, при продавливании через фольгу или при транспортировке готовой упаковки.