Навигация по таблицам
- Таблица 1: Классы чистоты ISO 8573-1 по твердым частицам
- Таблица 2: Классы чистоты ISO 8573-1 по влажности и точке росы
- Таблица 3: Классы чистоты ISO 8573-1 по содержанию масла
- Таблица 4: Требования к сжатому воздуху в зависимости от применения
- Таблица 5: Микробиологические требования для фармпроизводства
- Таблица 6: Сравнение типов осушителей сжатого воздуха
- Таблица 7: Частота и методы контроля качества сжатого воздуха
Таблица 1: Классы чистоты ISO 8573-1 по твердым частицам
| Класс | Максимальное количество частиц размером 0.1-0.5 мкм (шт/м³) | Максимальное количество частиц размером 0.5-1.0 мкм (шт/м³) | Максимальное количество частиц размером 1.0-5.0 мкм (шт/м³) |
|---|---|---|---|
| Класс 0 | Определяется заказчиком или поставщиком оборудования, более строгие требования чем Класс 1 | ||
| Класс 1 | ≤ 20 000 | ≤ 400 | ≤ 10 |
| Класс 2 | ≤ 400 000 | ≤ 6 000 | ≤ 100 |
| Класс 3 | Не регламентируется | ≤ 90 000 | ≤ 1 000 |
| Класс 4 | Не регламентируется | Не регламентируется | ≤ 10 000 |
| Класс 5 | Не регламентируется | Не регламентируется | ≤ 100 000 |
Таблица 2: Классы чистоты ISO 8573-1 по влажности и точке росы
| Класс | Температура точки росы под давлением (°C) | Концентрация водяных паров (г/м³) | Примечание |
|---|---|---|---|
| Класс 0 | Определяется заказчиком или поставщиком оборудования, более строгие требования чем Класс 1 | ||
| Класс 1 | ≤ -70 | ≤ 0.003 | Для особо критичных применений |
| Класс 2 | ≤ -40 | ≤ 0.12 | Стандарт для фармацевтики |
| Класс 3 | ≤ -20 | ≤ 0.88 | Для уличных трубопроводов |
| Класс 4 | ≤ +3 | ≤ 5.95 | Рефрижераторные осушители |
| Класс 5 | ≤ +7 | ≤ 7.77 | Общепромышленное применение |
| Класс 6 | ≤ +10 | ≤ 9.40 | Минимальная подготовка |
Таблица 3: Классы чистоты ISO 8573-1 по содержанию масла
| Класс | Общее содержание масла (жидкость + аэрозоль + пары), мг/м³ | Применение |
|---|---|---|
| Класс 0 | Определяется заказчиком или поставщиком оборудования | Особые требования |
| Класс 1 | ≤ 0.01 | Фармацевтика, пищевая промышленность, микроэлектроника |
| Класс 2 | ≤ 0.1 | Контакт с продуктом, медицинское оборудование |
| Класс 3 | ≤ 1.0 | Общепромышленное применение |
| Класс 4 | ≤ 5.0 | Пневмоинструмент, приводы |
Таблица 4: Требования к сжатому воздуху в зависимости от применения
| Применение | Класс по ISO 8573-1 (Частицы:Влага:Масло) | Микробиология | Дополнительные требования |
|---|---|---|---|
| Прямой контакт с продуктом (стерильные ЛС) | 1:2:1 или 2:2:1 | Стерильность (0 CFU/м³) | Стерилизующий фильтр 0.2 мкм на точке потребления |
| Контакт с первичной упаковкой | 2:2:1 или 2:3:1 | ≤ 10 CFU/м³ | Чистота не ниже класса помещения D |
| Пневмоавтоматика в чистых зонах класса A/B | 2:3:1 или 3:3:1 | ≤ 10 CFU/м³ | Предотвращение контаминации при разрыве мембраны |
| Пневмоавтоматика в чистых зонах класса C/D | 3:3:1 или 4:3:2 | ≤ 100 CFU/м³ | Соответствие классу помещения |
| Сушка псевдоожиженного слоя | 2:2:1 или 3:2:1 | ≤ 10 CFU/м³ | Контроль температуры и влажности |
| Нанесение покрытий таблеток | 2:3:1 или 3:3:1 | ≤ 10 CFU/м³ | Контроль точки росы |
| Технологические операции вне чистых зон | 4:4:2 или 5:4:3 | Не регламентируется | Общепромышленные требования |
Таблица 5: Микробиологические требования для фармпроизводства
| Класс чистого помещения | Требования к сжатому воздуху при контакте с продуктом (CFU/м³) | Метод контроля | Объем пробы |
|---|---|---|---|
| Класс A | Стерильность (0 CFU) | Активный отбор через стерилизующий фильтр 0.2 мкм | ≥ 1000 л |
| Класс B | ≤ 10 CFU/м³ | Активный отбор (импакция) | ≥ 1000 л |
| Класс C | ≤ 100 CFU/м³ | Активный отбор (импакция) | ≥ 500 л |
| Класс D | ≤ 200 CFU/м³ | Активный или седиментационный | ≥ 250 л |
Таблица 6: Сравнение типов осушителей сжатого воздуха
| Параметр | Рефрижераторный осушитель | Адсорбционный осушитель |
|---|---|---|
| Точка росы под давлением | От +1°C до +7°C (типично +3°C) | От -25°C до -70°C (типично -40°C) |
| Принцип работы | Охлаждение воздуха с конденсацией влаги | Адсорбция влаги на гранулах адсорбента |
| Хладагент/Адсорбент | Фреон R134a, R407C | Силикагель, активный оксид алюминия, молекулярные сита |
| Энергопотребление | Умеренное (компрессор) | Высокое (регенерация адсорбента) |
| Расход воздуха на регенерацию | Отсутствует | 10-20% от производительности (холодная регенерация) |
| Применение в фармацевтике | Внутренние трубопроводы в отапливаемых помещениях | Уличные трубопроводы, критичные применения |
| Обслуживание | Простое (замена фильтров, дренаж) | Сложное (замена адсорбента каждые 3-5 лет) |
| Класс по ISO 8573-1 | Класс 4 по влажности | Класс 2-3 по влажности |
Таблица 7: Частота и методы контроля качества сжатого воздуха
| Параметр | Метод контроля | Частота контроля | Критерий приемлемости |
|---|---|---|---|
| Твердые частицы | Счетчик частиц по ISO 8573-4 | Ежемесячно в критических точках, ежеквартально в остальных | Соответствие установленному классу ISO 8573-1 |
| Точка росы | Гигрометр по ISO 8573-3 | Непрерывный мониторинг (онлайн) или еженедельно | Соответствие классу 2-4 (от -40°C до +3°C) |
| Содержание масла | Детекторные трубки, лабораторный анализ по ISO 8573-2 | Ежемесячно | ≤ 0.01 мг/м³ (класс 1) для контакта с продуктом |
| Микробиология | Активный отбор (импактор) на агаровую среду | Еженедельно в критических точках, ежемесячно в остальных | ≤ 10 CFU/м³ (контакт с продуктом), стерильность для класса A |
| Целостность стерилизующих фильтров | Тест на точку пузырька, диффузионный тест | До и после каждой производственной серии | Соответствие спецификации производителя фильтра |
| Давление в системе | Манометры | Непрерывный мониторинг | Рабочее давление 6-10 бар |
| Температура | Термометры | Непрерывный мониторинг | 15-25°C на выходе из осушителя |
Оглавление статьи
- Введение
- Классификация ISO 8573-1 для систем сжатого воздуха
- Требования к сжатому воздуху в фармацевтическом производстве
- Типы фильтров для подготовки сжатого воздуха
- Осушители сжатого воздуха: рефрижераторные и адсорбционные
- Микробиологический контроль сжатого воздуха
- Частота тестирования и методы контроля качества
- Часто задаваемые вопросы
Введение
Сжатый воздух является одной из критических технологических сред в фармацевтическом производстве. Он используется для транспортировки активных фармацевтических субстанций, управления пневматическим оборудованием, нанесения покрытий на таблетки, работы сушильного оборудования с псевдоожиженным слоем и многих других процессов. Качество сжатого воздуха напрямую влияет на безопасность и эффективность лекарственных средств, поэтому к нему предъявляются строгие требования.
В фармацевтической промышленности качество сжатого воздуха регулируется международными стандартами, включая ГОСТ Р ИСО 8573-1, правила GMP и требования национальных фармакопей. Неконтролируемое загрязнение сжатого воздуха твердыми частицами, влагой, маслом или микроорганизмами может привести к контаминации продукта, выходу из строя оборудования и серьезным нарушениям производственных процессов.
Важно понимать, что требования к сжатому воздуху в фармпроизводстве зависят от его назначения. Воздух, контактирующий непосредственно с продуктом, должен соответствовать самым строгим критериям чистоты и стерильности, в то время как воздух для пневмоавтоматики может иметь менее жесткие требования.
Классификация ISO 8573-1 для систем сжатого воздуха
Международный стандарт ISO 8573-1 устанавливает классификацию загрязнений в системах сжатого воздуха и определяет классы чистоты по трем основным параметрам: твердым частицам, влажности и содержанию масла. Российский эквивалент этого стандарта - ГОСТ Р ИСО 8573-1-2016, который применяется с 1 декабря 2017 года.
Классификация по твердым частицам
Стандарт ISO 8573-1 разделяет твердые частицы по размерам на три категории: от 0.1 до 0.5 мкм, от 0.5 до 1.0 мкм и от 1.0 до 5.0 мкм. Всего предусмотрено шесть классов чистоты по частицам - от класса 0 (наиболее чистый, определяется заказчиком) до класса 5. Класс 1 требует, чтобы количество частиц размером 0.1-0.5 мкм не превышало 20 000 на кубический метр, что является достаточно строгим требованием для большинства фармацевтических применений.
Пример расчета класса по частицам
При измерении счетчиком частиц получены следующие данные:
- Частицы 0.1-0.5 мкм: 15 000 шт/м³
- Частицы 0.5-1.0 мкм: 350 шт/м³
- Частицы 1.0-5.0 мкм: 8 шт/м³
Все три показателя соответствуют требованиям класса 1 по ISO 8573-1, следовательно, воздух классифицируется как класс 1 по твердым частицам.
Классификация по влажности и точке росы
Содержание влаги в сжатом воздухе определяется через температуру точки росы под давлением. Точка росы - это температура, при которой водяной пар начинает конденсироваться в жидкую фазу. Чем ниже точка росы, тем суше воздух. Для фармацевтического производства обычно требуется точка росы не выше минус 40 градусов Цельсия (класс 2), что предотвращает конденсацию влаги в трубопроводах даже при низких температурах окружающей среды.
Рефрижераторные осушители обеспечивают точку росы около +3 градусов Цельсия (класс 4), что достаточно для трубопроводов в отапливаемых помещениях. Адсорбционные осушители позволяют достичь точки росы от -40 до -70 градусов Цельсия (классы 2-1), что необходимо для уличных трубопроводов и особо критичных применений.
Классификация по содержанию масла
Общее содержание масла включает жидкое масло, масляные аэрозоли и масляные пары. Класс 1 по ISO 8573-1 требует, чтобы общее содержание масла не превышало 0.01 миллиграмма на кубический метр. Это наиболее строгое требование, применяемое в фармацевтической, пищевой промышленности и микроэлектронике. Для достижения класса 1 необходимо использовать безмасляные компрессоры или многоступенчатую систему фильтрации, включающую коалесцентные и адсорбционные фильтры.
Обозначение класса чистоты
Класс чистоты сжатого воздуха обозначается тремя цифрами в формате A:B:C, где:
- A - класс чистоты по твердым частицам (таблица 1)
- B - класс чистоты по влажности (таблица 2)
- C - класс чистоты по общему содержанию масел (таблица 3)
Пример: ISO 8573-1 [2:2:1] означает класс 2 по частицам, класс 2 по влаге (точка росы ≤ -40°C) и класс 1 по маслу (≤ 0.01 мг/м³)
Требования к сжатому воздуху в фармацевтическом производстве
В фармацевтической промышленности требования к сжатому воздуху определяются правилами надлежащей производственной практики GMP (ГОСТ Р 52249-2009) и зависят от назначения воздуха. Критически важно различать воздух, контактирующий с продуктом, и воздух, используемый для пневмоавтоматики оборудования.
Воздух для прямого контакта с продуктом
Сжатый воздух, непосредственно контактирующий со стерильными лекарственными средствами или первичной упаковкой в асептических зонах, должен быть стерильным. Это достигается пропусканием воздуха через стерилизующий фильтр с размером пор 0.2 микрометра непосредственно перед точкой потребления. Качество такого воздуха должно быть не хуже, чем воздух в чистых помещениях класса A по GMP.
Типичные требования для воздуха, контактирующего с продуктом: класс ISO 8573-1 [1:2:1] или [2:2:1], микробиологическая чистота - стерильность (0 CFU на кубический метр), обязательное применение стерилизующих фильтров PTFE или PES с размером пор 0.2 микрометра. Фильтры должны регулярно стерилизоваться паром и проходить тест на целостность до и после каждой производственной серии.
Воздух для контакта с первичной упаковкой
Воздух, используемый для выдувания флаконов, ампул или контактирующий с первичной упаковкой, должен соответствовать менее строгим требованиям, но все же обеспечивать высокую степень чистоты. Рекомендуемый класс ISO 8573-1 [2:2:1] или [2:3:1], микробиологическая загрязненность не более 10 CFU на кубический метр. Чистота воздуха должна быть не ниже класса помещения D по GMP.
Воздух для пневмоавтоматики
Сжатый воздух, используемый для управления пневматическими клапанами, приводами и другой автоматикой, не контактирует напрямую с продуктом. Однако в случае разрыва мембраны пневмоклапана возможна контаминация. Для пневмоавтоматики в чистых зонах класса C и D достаточно класса ISO 8573-1 [3:3:1] или [4:3:2], микробиологическая чистота должна соответствовать классу помещения (100-200 CFU на кубический метр для класса D).
Практический пример применения
На фармацевтическом производстве таблеток в чистых помещениях класса D используются следующие системы:
- Сушка в псевдоожиженном слое (контакт с продуктом): ISO 8573-1 [2:2:1], микробиология ≤ 10 CFU/м³, стерилизующий фильтр 0.2 мкм
- Нанесение покрытия (распыление): ISO 8573-1 [2:3:1], микробиология ≤ 10 CFU/м³
- Пневмоавтоматика таблеточного пресса: ISO 8573-1 [3:3:1], микробиология ≤ 200 CFU/м³
- Пневматический транспорт в неклассифицированных зонах: ISO 8573-1 [4:4:2], микробиология не регламентируется
Типы фильтров для подготовки сжатого воздуха
Системы фильтрации являются ключевым элементом подготовки сжатого воздуха для фармацевтического производства. Для достижения требуемых классов чистоты применяются различные типы фильтров, каждый из которых решает специфические задачи очистки.
Коалесцентные фильтры
Коалесцентные фильтры предназначены для удаления жидких аэрозолей масла и воды, а также твердых частиц из сжатого воздуха. Принцип их работы основан на явлении коалесценции - слиянии мельчайших капель в более крупные под действием сил поверхностного натяжения. Воздух проходит через многослойную фильтрующую среду из стекловолокна, полимерных материалов или фторопласта, где микрокапли сливаются в крупные и стекают вниз под действием силы тяжести.
Коалесцентные фильтры способны удалять до 99.99 процента аэрозольных частиц размером от 0.01 микрометра и уменьшать концентрацию жидких аэрозолей до 0.003 миллиграмма на кубический метр. Они всегда устанавливаются после оборудования, понижающего температуру воздуха (ресивер, рефрижераторный осушитель), так как холодный воздух содержит меньше влаги, что повышает эффективность коалесценции.
Критическое замечание: коалесцентные фильтры не удаляют пары масла и воды. Они эффективны только против жидких аэрозолей. Для удаления масляных паров необходимо использовать адсорбционные фильтры.
Адсорбционные (угольные) фильтры
Адсорбционные фильтры содержат активированный уголь и предназначены для удаления паров масла и запахов из сжатого воздуха. Активированный уголь имеет огромную удельную поверхность (до 1500 квадратных метров на грамм), на которой происходит физическая адсорбция молекул масла. Эти фильтры всегда устанавливаются после коалесцентных фильтров, так как жидкое масло и вода быстро насыщают активированный уголь, снижая его эффективность.
Адсорбционные фильтры позволяют достичь остаточного содержания масла менее 0.003 миллиграмма на кубический метр, что соответствует классу 1 по ISO 8573-1. Ресурс угольного фильтра зависит от концентрации масла во входящем воздухе и составляет от 6 до 12 месяцев. Признаки истощения фильтра - появление характерного запаха масла в сжатом воздухе.
Мембранные стерилизующие фильтры
Мембранные фильтры с размером пор 0.2 микрометра используются для окончательной стерилизующей фильтрации воздуха и газов, контактирующих с продуктом в фармацевтическом производстве. Наиболее распространены фильтры из политетрафторэтилена PTFE (гидрофобные) и полиэфирсульфона PES (гидрофильные).
Мембраны PTFE обладают максимальной химической стойкостью, устойчивы к действию кислот, щелочей и органических растворителей, выдерживают многократную стерилизацию паром при температуре 134 градуса Цельсия. Фильтры из полиэфирсульфона PES характеризуются высокой пропускной способностью и низким связыванием белков, что делает их идеальными для фильтрации биологических сред.
Проверка целостности стерилизующих фильтров
Целостность мембранных фильтров контролируется неразрушающими методами:
- Тест на точку пузырька: определение минимального давления, при котором газ начинает проходить через смоченную фильтром мембрану. Для фильтра 0.2 мкм точка пузырька должна быть не менее 0.1 МПа (1 бар).
- Диффузионный тест: измерение расхода газа через смоченную мембрану при давлении ниже точки пузырька. Превышение нормы указывает на дефект фильтра.
- Тест на бактериальный вызов: валидационный тест с пропусканием бактериальной суспензии Brevundimonas diminuta в количестве 10 в седьмой степени КОЕ на квадратный сантиметр площади фильтра.
Фильтры предварительной очистки
Циклонные сепараторы и фильтры грубой очистки устанавливаются первыми в системе подготовки воздуха. Они удаляют крупные частицы (более 5 микрометров), капельную влагу и значительную часть масла из воздуха, поступающего от компрессора. Циклонные сепараторы используют центробежную силу для отделения загрязнений, достигая эффективности удаления до 99 процентов жидкой фазы.
Осушители сжатого воздуха: рефрижераторные и адсорбционные
Осушители являются обязательным элементом систем подготовки сжатого воздуха в фармацевтическом производстве. Их задача - снизить содержание водяных паров в воздухе до уровня, при котором исключается конденсация влаги в трубопроводах и оборудовании. Выбор типа осушителя зависит от требуемой точки росы и условий эксплуатации системы.
Рефрижераторные осушители
Рефрижераторные осушители работают по принципу холодильника или кондиционера. Сжатый воздух охлаждается в теплообменнике с помощью хладагента (обычно фреон R134a или R407C), что приводит к конденсации водяных паров. Конденсат автоматически удаляется через дренажную систему. Затем охлажденный воздух подогревается в рекуперативном теплообменнике входящим теплым воздухом, что предотвращает конденсацию на внешней поверхности трубопроводов.
Стандартная точка росы, обеспечиваемая рефрижераторными осушителями, составляет +3 градуса Цельсия (класс 4 по ISO 8573-1). Это означает, что при температуре ниже +3 градусов в трубопроводе начнется конденсация влаги. Поэтому рефрижераторные осушители применяются только для трубопроводов, проходящих в отапливаемых помещениях.
Принцип работы рефрижераторного осушителя
Схема работы трехконтурного рефрижераторного осушителя:
- Входящий теплый влажный воздух (температура около 40 градусов) поступает в воздушно-воздушный теплообменник, где охлаждается выходящим холодным сухим воздухом
- Предварительно охлажденный воздух попадает в испаритель холодильного контура, где охлаждается до температуры около +2 градусов
- При охлаждении водяной пар конденсируется и удаляется через автоматический конденсатоотводчик
- Охлажденный сухой воздух возвращается в воздушно-воздушный теплообменник, нагревается до температуры 15-20 градусов и подается в пневмосеть
Адсорбционные осушители
Адсорбционные осушители используют принцип физической адсорбции водяных паров на поверхности гранулированного адсорбента. В качестве адсорбента применяются силикагель, активный оксид алюминия или молекулярные сита. Типичная установка состоит из двух колонн с адсорбентом, работающих попеременно: одна находится в режиме адсорбции (осушки), другая - в режиме регенерации (восстановления).
Адсорбционные осушители обеспечивают точку росы от минус 25 до минус 70 градусов Цельсия (классы 3-1 по ISO 8573-1), что делает их незаменимыми для уличных трубопроводов и особо критичных применений в фармацевтике. Цикл переключения между колоннами составляет от 4 до 10 минут, что обеспечивает непрерывное производство сухого воздуха.
Типы регенерации адсорбционных осушителей
Существует три основных метода регенерации адсорбента:
Холодная регенерация без подогрева: часть осушенного сжатого воздуха (10-20 процентов от производительности) отбирается из выходного потока, расширяется до атмосферного давления и продувается через колонну регенерации в обратном направлении. Это самый простой, но наименее экономичный метод из-за значительных потерь сжатого воздуха.
Горячая регенерация с внешним нагревателем: продувочный воздух нагревается до 120-200 градусов с помощью электрического или газового нагревателя. Это значительно ускоряет процесс десорбции влаги и снижает расход воздуха на регенерацию до 2-5 процентов. После прогрева колонна охлаждается перед переключением на режим адсорбции.
Горячая регенерация с использованием компрессорного тепла: отработанное тепло от компрессора используется для регенерации адсорбента, что делает процесс энергоэффективным. Такие системы имеют нулевые потери сжатого воздуха на регенерацию.
Расчет потерь воздуха при холодной регенерации
Для адсорбционного осушителя производительностью 100 кубических метров в минуту с холодной регенерацией:
- Расход воздуха на регенерацию: 15% × 100 м³/мин = 15 м³/мин
- Потери в год (при работе 24/7): 15 м³/мин × 60 мин × 24 ч × 365 дней = 7 884 000 м³/год
- При стоимости производства 1 м³ сжатого воздуха около 0.02 евро, годовые потери составят около 157 680 евро
Использование горячей регенерации снижает потери воздуха в 3-5 раз, окупаясь за 1-2 года.
Микробиологический контроль сжатого воздуха
Микробиологический контроль сжатого воздуха является критически важным аспектом обеспечения качества в фармацевтическом производстве. Микроорганизмы могут присутствовать в атмосферном воздухе, поступающем в компрессор, размножаться в системе при наличии влаги и загрязнений, а также проникать через негерметичности системы. Контаминация продукта микроорганизмами может привести к серьезным последствиям для здоровья пациентов.
Источники микробиологической контаминации
Основными источниками микробного загрязнения сжатого воздуха являются: атмосферный воздух на входе компрессора, который может содержать от 100 до 10 000 микроорганизмов на кубический метр в зависимости от сезона и местоположения; компрессорное масло и конденсат, где могут размножаться микроорганизмы; внутренняя поверхность трубопроводов, особенно при наличии биопленок; негерметичности соединений и фланцев, через которые возможно проникновение загрязнений.
Требования к микробиологической чистоте
Для сжатого воздуха, контактирующего с продуктом в асептических зонах класса A, требуется абсолютная стерильность - отсутствие жизнеспособных микроорганизмов. Это достигается установкой стерилизующих фильтров 0.2 микрометра непосредственно перед точкой потребления с последующей стерилизацией фильтра паром. Для воздуха в зонах класса B допустимо не более 10 колониеобразующих единиц на кубический метр, класса C - не более 100 КОЕ на кубический метр, класса D - не более 200 КОЕ на кубический метр.
Методы микробиологического контроля
Существует два основных метода отбора проб воздуха для микробиологического анализа:
Активный метод (импакция): воздух принудительно просасывается через микробиологический пробоотборник со скоростью 100 литров в минуту и направляется на агаровую питательную среду. Частицы, содержащие микроорганизмы, ударяются о поверхность агара с высокой скоростью и прилипают к ней. После инкубации при температуре 30-35 градусов в течение 48-72 часов подсчитывается количество выросших колоний. Активный метод является наиболее точным и воспроизводимым, позволяя контролировать определенный объем воздуха.
Седиментационный метод: открытые чашки Петри с питательной средой экспонируются в контролируемой зоне в течение 1-4 часов. Микроорганизмы оседают на поверхность среды под действием силы тяжести. Метод является пассивным и менее точным, но прост в исполнении и не требует специального оборудования. Используется как дополнительный контроль к активному методу.
Процедура микробиологического контроля сжатого воздуха
Последовательность действий при активном отборе проб:
- Подготовка оборудования: стерилизация микробиологического пробоотборника и специальной насадки для отбора проб из трубопровода
- Подключение пробоотборника к точке отбора через стерильный шланг
- Установка чашки Петри с триптиказо-соевым агаром или мясо-пептонным агаром в импактор
- Отбор пробы: прокачка 1000 литров воздуха через импактор со скоростью 100 л/мин (10 минут)
- Немедленное закрытие чашки Петри и маркировка с указанием точки отбора, даты и времени
- Инкубация при температуре 30-35 градусов в течение 48-72 часов
- Подсчет колоний и пересчет на кубический метр воздуха
- При необходимости - идентификация выделенных микроорганизмов
Питательные среды для микробиологического контроля
Для общего подсчета микроорганизмов используется неселективная среда - триптиказо-соевый агар TSA или мясо-пептонный агар МПА. Эти среды поддерживают рост большинства аэробных бактерий и грибов. Для выявления специфических санитарно-показательных микроорганизмов применяются селективные среды: желточно-солевой агар для стафилококков, среда Сабуро для грибов и дрожжей, кровяной агар для гемолитических бактерий.
Частота тестирования и методы контроля качества
Регулярный контроль качества сжатого воздуха является обязательным требованием правил GMP. Программа мониторинга должна охватывать все критические параметры и точки отбора проб, особенно там, где воздух контактирует с продуктом или первичной упаковкой. Частота тестирования определяется на основе анализа рисков и может варьироваться в зависимости от критичности применения.
Мониторинг твердых частиц
Контроль содержания твердых частиц проводится с помощью счетчиков частиц в соответствии с ISO 8573-4. Портативные счетчики частиц измеряют количество и размер частиц в режиме реального времени, классифицируя их по размерным группам. Для фармацевтических применений обычно контролируются частицы размером 0.3, 0.5, 1.0, 3.0 и 5.0 микрометров.
Частота контроля: ежемесячно в критических точках (контакт с продуктом), ежеквартально в точках пневмоавтоматики. После любого технического обслуживания системы или замены фильтров необходим внеплановый контроль. Критерий приемлемости - соответствие установленному классу по ISO 8573-1, обычно класс 1 или 2 для фармацевтических применений.
Мониторинг точки росы
Измерение точки росы под давлением выполняется с помощью гигрометров емкостного или резистивного типа в соответствии с ISO 8573-3. Современные системы обеспечивают непрерывный онлайн-мониторинг с передачей данных в систему диспетчеризации здания. Точка росы является критическим параметром, так как превышение допустимого значения приводит к конденсации влаги в системе.
Для систем с непрерывным онлайн-мониторингом устанавливаются уровни тревоги и действия. Например, при требуемой точке росы минус 40 градусов: уровень тревоги минус 35 градусов (требуется проверка системы), уровень действия минус 30 градусов (остановка производства и устранение неисправности). Для систем без онлайн-мониторинга измерения проводятся еженедельно.
Мониторинг содержания масла
Контроль общего содержания масла (жидкость плюс аэрозоль плюс пары) является одним из наиболее сложных аналитических тестов. Применяются два основных метода: экспресс-тест с помощью детекторных трубок (полуколичественный метод с точностью плюс-минус 50 процентов) и лабораторный анализ методом инфракрасной спектрометрии или газовой хроматографии (точный количественный метод).
Частота контроля: ежемесячно в критических точках с использованием лабораторного анализа, еженедельно экспресс-контроль детекторными трубками. Для систем класса 1 (менее 0.01 миллиграмма на кубический метр) обязателен лабораторный анализ, так как детекторные трубки недостаточно чувствительны. При обнаружении превышения проводится расследование причин и внеплановая замена фильтров.
Программа валидации и мониторинга системы сжатого воздуха
Типовая программа включает три этапа:
1. Квалификация проекта IQ: Проверка документации на оборудование, схем трубопроводов, спецификаций компонентов, калибровочных сертификатов приборов контроля
2. Операционная квалификация OQ: Проверка работоспособности всех систем, тестирование защитных блокировок, калибровка датчиков, проверка алгоритмов управления, тестирование систем регенерации осушителей
3. Эксплуатационная квалификация PQ: Измерение всех параметров качества воздуха в течение 7-14 дней в различных режимах работы, тестирование в условиях максимальной и минимальной нагрузки, проверка стабильности параметров
После успешной квалификации система переводится в режим рутинного мониторинга с установленными критериями приемлемости и периодичностью контроля.
Контроль целостности стерилизующих фильтров
Стерилизующие фильтры 0.2 микрометра, установленные на точках потребления воздуха, контактирующего с продуктом, подлежат обязательному тестированию на целостность до и после каждой производственной серии. Наиболее распространенные методы:
Тест на точку пузырька (Bubble Point Test): фильтр смачивается водой, создается давление газа, которое постепенно повышается до момента появления потока пузырьков через мембрану. Точка пузырька для фильтра 0.2 микрометра должна быть не менее 3.4-3.5 бар. Значения ниже нормы указывают на дефект мембраны.
Диффузионный тест (Forward Flow Test): измеряется расход газа через смоченный фильтр при давлении на 80-90 процентов от точки пузырька. Превышение допустимого расхода свидетельствует о негерметичности фильтра или его уплотнений. Тест более чувствителен, чем тест на точку пузырька, и позволяет выявить микродефекты.
Документирование результатов контроля
Все результаты контроля качества сжатого воздуха должны документироваться в протоколах с указанием даты, времени, точки отбора, оператора, примененных методов и полученных результатов. Данные анализируются с построением трендов для выявления тенденций ухудшения качества. При обнаружении отклонений инициируется расследование и разрабатываются корректирующие и предупреждающие действия CAPA.
Периодичность проверки систем сжатого воздуха подлежит регулярному пересмотру на основе накопленных данных мониторинга. Стабильная работа системы в течение длительного времени может служить основанием для снижения частоты некоторых видов контроля, что оформляется соответствующим обоснованием в рамках системы управления рисками для качества.
Часто задаваемые вопросы
Для сжатого воздуха, непосредственно контактирующего со стерильными лекарственными средствами, требуется класс ISO 8573-1 [1:2:1] или [2:2:1]. Это означает класс 1-2 по твердым частицам (не более 20 000-400 000 частиц размером 0.1-0.5 мкм на м³), класс 2 по влажности (точка росы ≤ -40°C) и класс 1 по маслу (≤ 0.01 мг/м³). Кроме того, обязательна стерильность воздуха - отсутствие жизнеспособных микроорганизмов, что достигается установкой стерилизующего фильтра 0.2 мкм непосредственно перед точкой потребления.
Точка росы под давлением значительно выше, чем атмосферная точка росы для того же количества водяного пара. Это связано с повышением парциального давления водяного пара при сжатии воздуха. Например, воздух с атмосферной точкой росы +20°C при сжатии до 7 бар будет иметь точку росы под давлением около +58°C. Поэтому в сжатом воздухе легко образуется конденсат при охлаждении. Для фармпроизводства критично контролировать именно точку росы под давлением, так как она определяет, при какой температуре начнется конденсация влаги в трубопроводах под рабочим давлением.
Частота микробиологического контроля зависит от назначения сжатого воздуха. Для воздуха, контактирующего с продуктом или первичной упаковкой в асептических зонах, рекомендуется еженедельный контроль в каждой критической точке. Для пневмоавтоматики в чистых зонах класса C и D достаточно ежемесячного контроля. Метод контроля - активный отбор проб с помощью микробиологического импактора, прокачка не менее 1000 литров воздуха на чашку Петри с агаровой средой. После инкубации подсчитывается количество колоний и пересчитывается на кубический метр. Критерий приемлемости для контакта с продуктом - не более 10 CFU/м³ для зон класса B/C и стерильность для класса A.
Выбор зависит от конфигурации трубопроводов и требуемой точки росы. Рефрижераторный осушитель обеспечивает точку росы +3°C (класс 4 по ISO 8573-1) и подходит для трубопроводов, проходящих в отапливаемых помещениях с температурой выше +5°C. Он экономичен, прост в обслуживании, не имеет расхода воздуха на регенерацию. Адсорбционный осушитель необходим, если трубопроводы проходят по улице или в неотапливаемых помещениях, так как обеспечивает точку росы -40°C и ниже (класс 2 по ISO 8573-1), предотвращая замерзание конденсата. Для большинства фармпроизводств оптимально комбинированное решение: рефрижераторный осушитель для основной сети + локальные адсорбционные осушители для критичных точек потребления.
Для пневмоавтоматики, не контактирующей напрямую с продуктом, стерилизующий фильтр 0.2 мкм не является обязательным требованием. Достаточно коалесцентных фильтров класса 1-2 по ISO 8573-1, обеспечивающих удаление частиц и аэрозолей. Однако необходимо учитывать риск разрыва мембраны пневмоклапана, при котором возможен контакт воздуха с продуктом. Поэтому в критических зонах (класс A/B) рекомендуется устанавливать фильтры тонкой очистки или даже стерилизующие фильтры на общей магистрали. Также чистота воздуха для пневмоавтоматики должна соответствовать классу помещения по микробиологии: для класса D - не более 200 CFU/м³, для класса C - не более 100 CFU/м³.
Да, масляные компрессоры можно использовать в фармпроизводстве, но требуется многоступенчатая система фильтрации для удаления масла до уровня класса 1 (≤ 0.01 мг/м³). Типовая схема включает: циклонный сепаратор после компрессора и ресивера, коалесцентный фильтр для удаления масляных аэрозолей и капель, адсорбционный (угольный) фильтр для удаления паров масла. Альтернатива - безмасляные компрессоры (винтовые с водяным охлаждением или спиральные), которые исключают риск масляной контаминации на источнике. Безмасляные компрессоры предпочтительны для критичных применений, хотя требуют более высоких начальных инвестиций. Выбор зависит от масштаба производства и анализа рисков.
Целостность стерилизующего фильтра проверяется неразрушающими физическими методами до и после каждой производственной серии. Основные методы: 1) Тест на точку пузырька - фильтр смачивается водой или другой смачивающей жидкостью, подается давление газа, которое постепенно повышается до появления непрерывного потока пузырьков. Точка пузырька для фильтра 0.2 мкм определяется производителем и указывается в спецификации фильтра. 2) Диффузионный тест (Forward Flow) - измеряется расход газа через смоченный фильтр при давлении 80% от точки пузырька. Превышение допустимого значения указывает на дефект. Критерии приемлемости указаны в сертификате производителя фильтра. Тесты выполняются с помощью специальных приборов - тестеров целостности фильтров.
Для общего подсчета микроорганизмов в сжатом воздухе используются неселективные питательные среды: триптиказо-соевый агар (TSA) - наиболее универсальная среда, поддерживает рост большинства аэробных бактерий; мясо-пептонный агар (МПА) - традиционная среда для санитарной микробиологии. Инкубация проводится при температуре 30-35°C в течение 48-72 часов. Для выявления специфических микроорганизмов применяются селективные среды: желточно-солевой агар для золотистого стафилококка, среда Сабуро для грибов и дрожжей, кровяной агар для гемолитических бактерий. При отборе проб используются чашки Петри диаметром 90 мм с высотой слоя агара 3-4 мм. Среды должны быть валидированы на ростовые свойства перед применением.
Срок службы фильтров зависит от их типа и условий эксплуатации. Коалесцентные фильтры тонкой очистки служат 6-12 месяцев или до достижения перепада давления 0.5-1.0 бар (указано производителем). Адсорбционные угольные фильтры - 6-12 месяцев, признак насыщения - появление запаха масла в воздухе. Фильтры предварительной очистки - 3-6 месяцев в зависимости от загрязненности входящего воздуха. Стерилизующие мембранные фильтры 0.2 мкм - по результатам тестов на целостность, обычно после 50-100 циклов стерилизации паром или при обнаружении дефекта. Рекомендуется устанавливать дифференциальные манометры на каждом фильтре для контроля перепада давления и своевременной замены. Превышение максимального перепада приводит к ухудшению качества очистки и снижению производительности системы.
При обнаружении микробной контаминации выше допустимого уровня необходимо: 1) Немедленно остановить использование воздуха для контакта с продуктом в данной точке. 2) Провести расследование причин: проверить целостность стерилизующих фильтров тестом на точку пузырька, осмотреть магистральные фильтры на наличие конденсата или повреждений, проверить работу осушителя и отсутствие влаги в системе, осмотреть трубопроводы на герметичность. 3) Провести санитарную обработку системы: замена всех фильтров, особенно стерилизующих, промывка и дезинфекция доступных участков трубопровода, стерилизация паром стерилизующих фильтров. 4) Провести повторное тестирование и получить три последовательных удовлетворительных результата перед возобновлением производства. 5) Оценить влияние на продукт, произведенный с использованием контаминированного воздуха. 6) Разработать корректирующие действия для предотвращения повторения.
