Навигация по таблицам
- Таблица 1: Основные методы стерилизации по ISO 11135, ISO 13408, ISO 11137
- Таблица 2: Циклы паровой стерилизации в автоклаве
- Таблица 3: Параметры стерилизации оксидом этилена по ISO 11135
- Таблица 4: Параметры радиационной стерилизации по ISO 11137
- Таблица 5: Совместимость материалов упаковки с методами стерилизации
- Таблица 6: Этапы валидации процесса стерилизации (IQ/OQ/PQ)
Таблица 1: Основные методы стерилизации по ISO 11135, ISO 13408, ISO 11137
| Метод стерилизации | Температура/Доза | Время обработки | Совместимые материалы | SAL (уровень гарантии стерильности) | Применение |
|---|---|---|---|---|---|
| Насыщенный пар (автоклав) | 121°C | 15-30 мин | Стекло, полипропилен (PP) | 10-6 | Растворы, флаконы, инструменты |
| Насыщенный пар | 134°C | 3-7 мин | Стекло, металл, PP | 10-6 | Хирургические инструменты, оборудование |
| Оксид этилена (ETO) | 37-63°C | 2-24 часа | Большинство пластиков, резины | 10-6 | Медизделия, блистеры |
| Гамма-излучение (⁶⁰Co) | 25-50 кГр | Часы-дни | PE, PP, PS (не PVC) | 10-6 | Одноразовые изделия |
| Электронный пучок (E-beam) | 25-50 кГр | Секунды-минуты | PE, PP, PS | 10-6 | Мелкие партии, R&D |
| Сухой жар | 160-180°C | 2-4 часа | Стекло, металл | 10-6 | Порошки, масла |
Таблица 2: Циклы паровой стерилизации в автоклаве
| Тип цикла | Температура | Давление (бар) | Время экспозиции | F₀ (мин) | Биоиндикатор |
|---|---|---|---|---|---|
| Overkill цикл (стандартный) | 121°C | 1,1-2,2 | 15 мин | 8-15 | Geobacillus stearothermophilus 10⁶ спор |
| Ускоренный цикл | 134°C | 2,0 | 3-7 мин | 8-15 | Geobacillus stearothermophilus 10⁶ спор |
| Термолабильные продукты | 115-118°C | 0,7-1,0 | 30-60 мин | минимум 8 | Geobacillus stearothermophilus 10⁶ спор |
| Щадящий режим | 120°C | 1,1 | 43-47 мин | минимум 8 | Geobacillus stearothermophilus 10⁶ спор |
Таблица 3: Параметры стерилизации оксидом этилена по ISO 11135
| Параметр | Значение | Назначение |
|---|---|---|
| Концентрация ETO | 450-1200 мг/л | Обеспечение стерилизующего эффекта |
| Температура | 37-63°C | Оптимальные условия инактивации спор |
| Относительная влажность | 30-80% | Повышение проницаемости клеточных стенок |
| Время экспозиции | 2-24 часа | Достижение SAL 10⁻⁶ |
| Дегазация | 7-14 дней естественная или 50-60°C принудительная | Удаление остаточного ETO |
| Остаточный ETO (длительный контакт с кожей) | <250 ppm | Безопасность по ISO 10993-7 |
| Остаточный ETO (ингаляционный контакт) | <10 ppm | Безопасность по ISO 10993-7 |
| Остаточный ETO (внутриглазные устройства) | <2 ppm | Безопасность по ISO 10993-7 |
| Биоиндикатор | Bacillus atrophaeus 10⁶ спор | Контроль эффективности стерилизации |
Таблица 4: Параметры радиационной стерилизации по ISO 11137
| Тип излучения | Параметр | Значение | Особенности |
|---|---|---|---|
| Гамма-излучение ⁶⁰Co | Стандартная доза | 25 кГр (минимум для SAL 10⁻⁶) | Наиболее распространенный метод |
| Максимальная доза | 50 кГр | Предотвращение деградации материалов | |
| Скорость дозы | 0,5-10 кГр/час | Постоянная скорость облучения | |
| Глубина проникновения | Неограниченная | Можно стерилизовать полные паллеты | |
| Электронный пучок (E-beam) | Доза | 25-50 кГр | Быстрая обработка |
| Скорость | 50-500 кГр/час | Значительно быстрее гамма-излучения | |
| Глубина проникновения | 3-10 см | Ограничение по размеру изделий |
Таблица 5: Совместимость материалов упаковки с методами стерилизации
| Материал | Автоклав 121°C | Автоклав 134°C | ETO | Гамма 25-50 кГр | Примечания |
|---|---|---|---|---|---|
| Стекло Type I | Отлично | Отлично | Отлично | Отлично | Универсальный материал |
| PP (полипропилен) | Допустимо | Ограниченно | Отлично | Возможно пожелтение | Термостойкий пластик |
| PE (полиэтилен) | Деформация | Недопустимо | Отлично | Возможно охрупчивание | Низкая температура плавления |
| PET (полиэтилентерефталат) | До 120°C | Недопустимо | Отлично | Пожелтение, снижение прочности | Ограничения по температуре |
| PVC (поливинилхлорид) | Недопустимо | Недопустимо | Ограниченно | Деградация, выделение HCl | Не рекомендуется для фармупаковки |
| PS (полистирол) | Недопустимо | Недопустимо | Допустимо | Допустимо | Чувствителен к высоким температурам |
| Резина (бромбутил) | Отлично | Отлично | Отлично | Изменение эластичности | Для пробок флаконов |
| Силикон | Отлично | Отлично | Отлично | Отлично | Высокая стабильность |
| Медицинская бумага/Tyvek | Отлично | Отлично | Отлично | Отлично | Паро- и газопроницаемая упаковка |
Таблица 6: Этапы валидации процесса стерилизации (IQ/OQ/PQ)
| Этап | Название | Что проверяется | Периодичность |
|---|---|---|---|
| IQ | Installation Qualification (Квалификация установки) | Соответствие оборудования спецификациям, правильность установки, наличие документации, калибровка приборов | После установки оборудования |
| OQ | Operational Qualification (Квалификация функционирования) | Калибровка датчиков, картирование температуры/дозы в пустой камере, проверка циклов | После IQ и при изменениях оборудования |
| PQ | Performance Qualification (Квалификация производительности) | 3 последовательных цикла с биоиндикаторами и продукцией, подтверждение достижения SAL 10⁻⁶ | После OQ и при изменении продукции/упаковки/загрузки |
| Ребаллидация | Повторная валидация | Полная проверка всех параметров процесса стерилизации | Ежегодно или при значительных изменениях |
Основные методы стерилизации фармацевтической упаковки
Стерилизация фармацевтической упаковки представляет собой критический процесс обеспечения безопасности медицинских изделий и лекарственных препаратов. Выбор метода стерилизации зависит от материала упаковки, свойств продукта и регуляторных требований. Основные международные стандарты ISO 11135 (стерилизация оксидом этилена), ISO 13408 (асептические процессы) и ISO 11137 (радиационная стерилизация) определяют требования к разработке, валидации и текущему контролю процессов стерилизации.
Паровая стерилизация (автоклавирование)
Паровая стерилизация является наиболее распространенным и экономически эффективным методом для материалов, устойчивых к воздействию высоких температур и влажности. Метод основан на использовании насыщенного водяного пара под давлением, который обладает высокой проникающей способностью и эффективно инактивирует микроорганизмы за счет коагуляции белков.
Концепция F₀ и расчет эквивалентного времени стерилизации
Концепция F₀ (F-нулевое) представляет собой стандартизированный подход к оценке летальности процесса паровой стерилизации. F₀ определяется как время в минутах, эквивалентное времени стерилизационной обработки при температуре 121°C, при условии что значение z-фактора равно 10°C. Z-фактор показывает изменение температуры, необходимое для изменения времени инактивации микроорганизмов в десять раз.
F₀ = Δt × 10(T-121)/z
где:
Δt - интервал времени (обычно 1 минута)
T - фактическая температура в камере стерилизатора (°C)
z - температурный коэффициент, обычно 10°C для споровых форм
Минимально допустимое значение F₀ согласно Европейской Фармакопее составляет 8 минут для обеспечения SAL 10⁻⁶.
Стерилизация проводится при температуре 134°C в течение 3 минут.
F₀ = 3 × 10(134-121)/10 = 3 × 101,3 = 3 × 19,95 ≈ 60 минут
Это значение значительно превышает минимально требуемый F₀ = 8 минут, что обеспечивает надежную стерилизацию даже с учетом возможных неоднородностей температурного поля в камере автоклава.
Биологические индикаторы для контроля паровой стерилизации
Для контроля эффективности паровой стерилизации используются биологические индикаторы, содержащие споры Geobacillus stearothermophilus (штамм BКM В-718 согласно российским стандартам или штамм ATCC 7953 согласно международным требованиям). Эти споры обладают высокой термоустойчивостью и являются наиболее подходящим тест-микроорганизмом для валидации процессов паровой стерилизации. Популяция спор в биоиндикаторе обычно составляет 10⁶ КОЕ, что обеспечивает надежный контроль достижения требуемого уровня стерилизации.
Стерилизация оксидом этилена (ETO) по ISO 11135
Стерилизация этиленоксидом является методом выбора для термолабильных медицинских изделий и упаковочных материалов, не выдерживающих высоких температур. ГОСТ ISO 11135-2017 устанавливает требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса этиленоксидной стерилизации. Метод основан на алкилирующем действии этиленоксида на нуклеиновые кислоты и белки микроорганизмов.
Критические параметры процесса ETO-стерилизации
Эффективность стерилизации оксидом этилена зависит от четырех критических параметров: концентрации газа, температуры, относительной влажности и времени экспозиции. Концентрация ETO должна составлять 450-1200 мг/л воздуха в камере. Температура поддерживается в диапазоне 37-63°C, что обеспечивает достаточную активность газа при сохранении целостности термолабильных материалов. Относительная влажность 30-80% необходима для набухания клеточных стенок микроорганизмов и улучшения проникновения этиленоксида.
Биоиндикаторы для ETO-стерилизации
Для контроля эффективности стерилизации этиленоксидом используются биологические индикаторы со спорами Bacillus atrophaeus с популяцией 10⁶ спор. Эти микроорганизмы обладают высокой резистентностью к действию этиленоксида и служат надежным индикатором достижения требуемого уровня стерилизации.
Радиационная стерилизация по ISO 11137
Радиационная стерилизация использует ионизирующее излучение для инактивации микроорганизмов путем повреждения их ДНК. ГОСТ ISO 11137-1-2011 устанавливает требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса радиационной стерилизации. Основными источниками излучения являются гамма-излучение от радионуклида кобальт-60 (⁶⁰Co) и ускорители электронов (E-beam).
Гамма-стерилизация с использованием ⁶⁰Co
Гамма-излучение от кобальта-60 обладает высокой проникающей способностью, что позволяет стерилизовать изделия, упакованные в транспортировочную тару на паллетах. Стандартная стерилизующая доза составляет 25 кГр, что обеспечивает достижение SAL 10⁻⁶ для большинства медицинских изделий. Максимальная доза обычно не превышает 50 кГр для предотвращения деградации полимерных материалов. Скорость дозы при гамма-стерилизации составляет 0,5-10 кГр/час.
Стерилизация электронным пучком (E-beam)
Стерилизация электронным пучком характеризуется значительно более высокой скоростью обработки - от 50 до 500 кГр/час, что позволяет проводить стерилизацию за секунды или минуты. Однако глубина проникновения электронного пучка ограничена 3-10 см в зависимости от энергии пучка и плотности материала. Это накладывает ограничения на размер и конфигурацию стерилизуемых изделий.
Гамма-излучение: медленное (часы-дни), но универсальное - подходит для больших объемов и сложных геометрий.
E-beam: быстрое (секунды-минуты), но требует специальной подготовки загрузки из-за ограниченной глубины проникновения. Оптимально для мелких партий и опытно-конструкторских работ.
Влияние методов стерилизации на упаковочные материалы
При выборе метода стерилизации критически важно учитывать совместимость с материалами упаковки. Полипропилен (PP) хорошо переносит паровую стерилизацию при 121°C и отлично подходит для ETO-стерилизации, но может желтеть при гамма-облучении. Полиэтилен (PE) деформируется при паровой стерилизации, но совместим с ETO, хотя может охрупчиваться при радиационной обработке. Поливинилхлорид (PVC) не рекомендуется для большинства методов стерилизации из-за выделения токсичных продуктов деградации.
Валидация процесса стерилизации
Валидация процесса стерилизации представляет собой документированную процедуру, подтверждающую, что процесс стерилизации воспроизводимо обеспечивает получение стерильной продукции. Валидация включает три последовательных этапа: Installation Qualification (IQ), Operational Qualification (OQ) и Performance Qualification (PQ).
Этап IQ - Квалификация установки
На этапе IQ проверяется соответствие стерилизационного оборудования проектной документации и спецификациям производителя. Документируется правильность установки, подключения коммуникаций, наличие необходимой документации (инструкций по эксплуатации, паспортов, сертификатов калибровки). Проверяются системы безопасности, средства измерения и контроля.
Этап OQ - Квалификация функционирования
На этапе OQ проводится картирование температурного поля в пустой камере стерилизатора (для паровой стерилизации) или картирование дозы (для радиационной стерилизации). Определяются холодные точки - места с наименьшей температурой или дозой. Калибруются все датчики и измерительные приборы. Проверяется работоспособность всех систем и режимов работы оборудования.
Этап PQ - Квалификация производительности
На этапе PQ проводятся три последовательных полноценных цикла стерилизации с рабочей загрузкой, включающей продукцию и биологические индикаторы. Биоиндикаторы размещаются в холодных точках, определенных на этапе OQ, а также в типичных местах загрузки продукции. После стерилизации биоиндикаторы инкубируются при оптимальной температуре для роста тест-микроорганизма. Отрицательный результат всех биоиндикаторов (отсутствие роста) в трех последовательных циклах подтверждает валидность процесса стерилизации.
Упаковочные материалы для стерилизации
Выбор упаковочного материала определяется методом стерилизации, требованиями к сроку сохранения стерильности и условиями транспортировки и хранения. Медицинская бумага и материал Tyvek обеспечивают паропроницаемость для паровой и газопроницаемость для ETO-стерилизации, при этом являются барьером для микроорганизмов после стерилизации. Комбинированные пакеты бумага-пленка используются для небольших изделий, а пакеты Tyvek-пленка - для крупногабаритных и тяжелых изделий благодаря высокой прочности Tyvek.
Требования к герметизации стерилизационной упаковки
Комбинированные упаковки без клеевого слоя запечатываются термосваркой при температуре 180-220°C. Ширина термошва должна составлять не менее 8 мм для обеспечения надежной герметизации. Целостность термошва контролируется визуально по равномерности окрашивания полимерной пленки в зоне шва. Для изделий с острыми краями применяется двойная упаковка или защитные вкладыши для предотвращения повреждения упаковки.
Регуляторные требования и документация
Для регистрации медицинского изделия в регуляторных органах (Росздравнадзор, FDA, EMA) требуется предоставление полного пакета документации по валидации процесса стерилизации. Документация включает протоколы IQ/OQ/PQ, отчет по валидации с результатами всех испытаний, инструкцию по стерилизации с указанием параметров процесса, информацию об упаковке и биоиндикаторах. Для ETO-стерилизации дополнительно требуются данные об остаточном содержании этиленоксида согласно ГОСТ ISO 10993-7-2011.
Часто задаваемые вопросы
Для термолабильных изделий, не выдерживающих температуру выше 60-70°C, оптимальными методами являются стерилизация оксидом этилена или низкотемпературная плазменная стерилизация. ETO-стерилизация проводится при температуре 37-63°C и подходит для большинства пластиков и резин. Радиационная стерилизация также является низкотемпературным методом, однако следует учитывать возможность деградации некоторых полимеров под действием ионизирующего излучения. Выбор конкретного метода должен основываться на результатах испытаний совместимости материалов изделия и упаковки с методом стерилизации.
Уровень гарантии стерильности (Sterility Assurance Level, SAL) - это вероятность наличия жизнеспособного микроорганизма на изделии после стерилизации. SAL 10⁻⁶ означает, что вероятность обнаружить один нестерильный предмет составляет не более одного на миллион стерилизованных изделий. Этот уровень является международным стандартом для медицинских изделий, контактирующих с тканями организма или кровью. Достижение SAL 10⁻⁶ подтверждается валидацией процесса стерилизации с использованием биологических индикаторов, содержащих известную популяцию высокорезистентных спор микроорганизмов.
Полная первичная валидация (IQ/OQ/PQ) проводится при установке нового оборудования, внедрении нового изделия или при переносе процесса на другое оборудование. Ребаллидация (повторная валидация) обязательна ежегодно, а также при любых значительных изменениях: замене компонентов стерилизатора, изменении параметров процесса, изменении конструкции изделия или упаковки, изменении схемы загрузки камеры, изменении поставщика упаковочных материалов. Текущий контроль процесса с использованием биологических индикаторов рекомендуется проводить еженедельно для паровой стерилизации и для каждой загрузки при ETO-стерилизации.
Поливинилхлорид (PVC) под воздействием ионизирующего излучения подвергается радиационной деградации с выделением хлористого водорода (HCl). Это приводит к изменению физико-механических свойств материала: охрупчиванию, изменению цвета, потере прозрачности. Выделяющийся HCl является агрессивной кислотой, которая может повредить стерилизуемое изделие и создать коррозионную среду. Кроме того, продукты деградации PVC могут мигрировать в лекарственный препарат или на поверхность медицинского изделия, что представляет потенциальную опасность для пациента. Поэтому блистерная упаковка из PVC, распространенная в фармацевтической промышленности, не подходит для радиационной стерилизации, и следует использовать альтернативные материалы - полипропилен, полиэтилен или материалы на основе PVDC.
F₀ (F-нулевое) - это стандартизированная мера летальности процесса паровой стерилизации, выраженная как эквивалентное время в минутах при температуре 121°C. Концепция F₀ позволяет сравнивать различные комбинации температуры и времени стерилизации и обеспечивает универсальный подход к оценке эффективности процесса. Согласно Европейской Фармакопее, минимальное значение F₀ должно составлять 8 минут для обеспечения SAL 10⁻⁶. На практике F₀ рассчитывается интегрированием по времени с учетом фактической температуры в каждый момент цикла стерилизации. Это позволяет учитывать вклад в летальность не только фазы выдержки, но и фаз нагрева и охлаждения. Использование концепции F₀ обеспечивает научно обоснованный подход к разработке и валидации циклов паровой стерилизации.
Допустимые уровни остаточного этиленоксида регламентируются стандартом ISO 10993-7 и зависят от типа и длительности контакта изделия с тканями организма. Для изделий с длительным контактом с кожей допускается не более 250 ppm (частей на миллион). Для изделий с ингаляционным контактом предел составляет 10 ppm. Для внутриглазных устройств установлен наиболее строгий лимит - не более 2 ppm. Остаточный этиленоксид и продукты его реакции (этиленхлоргидрин и этиленгликоль) являются токсичными веществами и могут вызывать раздражение тканей, аллергические реакции или системную интоксикацию. Поэтому после ETO-стерилизации обязательна процедура дегазации: естественная в течение 7-14 дней при комнатной температуре или ускоренная при температуре 50-60°C в течение 12-24 часов. Контроль остаточного ETO проводится методом газовой хроматографии.
Оба метода относятся к радиационной стерилизации и регламентируются стандартом ISO 11137, однако имеют существенные различия. Гамма-излучение от кобальта-60 обладает высокой проникающей способностью и может стерилизовать изделия в полной транспортной упаковке на паллетах. Процесс занимает от нескольких часов до нескольких дней при скорости дозы 0,5-10 кГр/час. Стерилизация электронным пучком (E-beam) значительно быстрее - от секунд до минут при скорости 50-500 кГр/час, что делает ее экономически выгодной. Однако глубина проникновения E-beam ограничена 3-10 см в зависимости от энергии пучка, что требует специальной подготовки загрузки. E-beam оптимальна для мелких партий, опытных образцов и изделий небольшой толщины. Гамма-стерилизация подходит для крупносерийного производства и изделий любой конфигурации. Оба метода обеспечивают SAL 10⁻⁶ при дозе 25 кГр и признаны эквивалентными регуляторными органами.
Выбор биологического индикатора определяется методом стерилизации и основывается на резистентности микроорганизма к данному стерилизующему агенту. Для паровой стерилизации используются споры Geobacillus stearothermophilus (штамм BКM В-718 или ATCC 7953) с популяцией 10⁶ спор, обладающие высокой термоустойчивостью. Для ETO-стерилизации применяются споры Bacillus atrophaeus с популяцией 10⁶ спор, наиболее устойчивые к действию этиленоксида. Для радиационной стерилизации (как гамма, так и E-beam) не существует общепринятого биоиндикатора из-за высокой энергии излучения, инактивирующей практически все микроорганизмы, поэтому контроль эффективности проводится дозиметрическими методами с использованием химических дозиметров. Биоиндикаторы размещаются в холодных точках камеры стерилизатора, определенных при валидации, и после стерилизации инкубируются при оптимальной температуре для роста тест-микроорганизма (55°C для G. stearothermophilus, 37°C для B. atrophaeus). Отсутствие роста микроорганизмов подтверждает эффективность стерилизации.
Если материал медицинского изделия или лекарственного препарата не выдерживает ни один метод терминальной стерилизации (паровую, ETO, радиационную), применяется асептическое производство. При асептическом процессе изделие или препарат и первичная упаковка стерилизуются раздельно, а затем соединяются в контролируемых асептических условиях в чистых помещениях класса A с фоновой зоной класса B согласно требованиям GMP. Для жидких лекарственных препаратов применяется стерилизующая фильтрация через мембранные фильтры с размером пор 0,22 мкм, удаляющие бактерии и грибы. Асептическое производство требует более строгого контроля и валидации по сравнению с терминальной стерилизацией: обязательны тесты имитации процесса (media fill) с использованием питательной среды вместо продукта, мониторинг микробиологической чистоты воздуха и поверхностей, контроль бионагрузки исходного сырья. Терминальная стерилизация всегда предпочтительнее асептического процесса, так как обеспечивает более высокий уровень гарантии стерильности и меньший риск микробной контаминации.
Валидация процесса стерилизации является обязательным требованием регуляторных органов (FDA, EMA, Росздравнадзора) для регистрации стерильных медицинских изделий. Стерильность изделия не может быть проверена выборочным контролем без разрушения продукции, поэтому стерилизация относится к специальным процессам, результат которых не может быть полностью подтвержден последующим контролем. Валидация предоставляет документированное доказательство того, что процесс стерилизации воспроизводимо обеспечивает достижение SAL 10⁻⁶. Отсутствие надлежащей валидации может привести к выпуску нестерильной продукции, что создает критический риск для здоровья пациентов - развитие внутрибольничных инфекций, сепсиса, летальных исходов. Именно поэтому все международные стандарты (ISO 11135, ISO 11137, ISO 13408) уделяют первостепенное внимание валидации. Полный пакет документации по валидации (протоколы IQ/OQ/PQ, отчет с результатами испытаний, инструкция по стерилизации) является неотъемлемой частью технического досье медицинского изделия, представляемого для государственной регистрации.
Заключение
Выбор метода стерилизации фармацевтической упаковки должен основываться на комплексной оценке совместимости материалов, требований к сроку сохранения стерильности, экономической эффективности и регуляторных требований. Паровая стерилизация остается наиболее экономичным и быстрым методом для термостабильных материалов. ETO-стерилизация незаменима для термолабильных изделий, но требует продолжительной дегазации. Радиационная стерилизация оптимальна для крупносерийного производства одноразовых изделий, не чувствительных к ионизирующему излучению.
Независимо от выбранного метода, критически важна валидация процесса стерилизации согласно соответствующим стандартам ISO. Только документированное подтверждение достижения SAL 10⁻⁶ гарантирует безопасность медицинских изделий и лекарственных препаратов для пациентов. Регулярная ребаллидация и текущий контроль с использованием биологических индикаторов обеспечивают поддержание эффективности процесса стерилизации на протяжении всего жизненного цикла продукции.
