Таблица спецификаций ампул для инъекций: размеры, объем, стандарты Type I стекло

Таблица 1: Стандартные размеры ампул по ISO 9187

Таблица 2: Типы ампул по конструкции точки облома

Таблица 3: Классификация фармацевтического стекла

Таблица 4: Технические характеристики Type I стекла

Таблица 5: Параметры процесса стерилизации ампул

Оглавление статьи

1. Стандарты и классификация ампул для инъекций

Ампулы для инъекций представляют собой герметичные стеклянные контейнеры однократного применения, предназначенные для хранения стерильных парентеральных растворов. Современное производство ампул регламентируется международными стандартами, обеспечивающими единообразие размеров, качества материалов и эксплуатационных характеристик.

Международные и российские стандарты

Основным международным стандартом является ISO 9187, состоящий из двух частей. ISO 9187-1 определяет общие требования к ампулам для инъекционных препаратов, включая материалы, размеры, объемы и упаковку. Стандарт ISO 9187-2 конкретизирует требования к ампулам с одноточечным надрезом (OPC). В Российской Федерации действуют гармонизированные стандарты ГОСТ Р ИСО 9187-1-2023 и ГОСТ Р ИСО 9187-2-2023, введенные в действие с 1 июля 2024 года.

Согласно этим стандартам, ампулы классифицируются на три основных типа: B, C и D. Тип A, ранее используемый в фармацевтической промышленности, исключен из современных стандартов. Каждый тип различается по форме горловины и особенностям конструкции, что определяет область их применения.

Требования к размерам и объемам

Стандарт устанавливает точные геометрические параметры для ампул различных номинальных объемов. Номинальный объем определяет максимальное количество жидкости, которое может вместить ампула, при этом фактический объем наполнения обычно составляет 95-100% от номинального значения. Например, ампула номинальным объемом 10 мл имеет внешний диаметр тела 15 мм, общую высоту 85 мм и предназначена для наполнения 9,5-10,0 мл раствора.

Типы ампул по форме

Ампулы типа B имеют прямую цилиндрическую форму корпуса с коническим переходом к капилляру. Они широко используются для растворов малых объемов (1-5 мл). Ампулы типа C отличаются расширенным телом и узким горлышком, что обеспечивает оптимальное соотношение объема к площади поверхности. Тип D представляет собой конусообразные ампулы с широким основанием, применяемые преимущественно для больших объемов (10-20 мл).

2. Type I боросиликатное стекло: состав и свойства

Химический состав и структура

Type I стекло представляет собой боросиликатное нейтральное стекло с высокой гидролитической устойчивостью, обусловленной его химическим составом. Основу составляет диоксид кремния (70-80%), к которому добавляются оксид бора (8-12%), оксид алюминия (2-7%), а также небольшие количества оксидов щелочных и щелочноземельных металлов. Такое сочетание компонентов обеспечивает минимальное взаимодействие стекла с содержимым.

Особенностью боросиликатного стекла является трехмерная сетчатая структура, в которой атомы бора занимают промежуточные позиции в кремнекислородной решетке. Это создает более плотную и химически инертную структуру по сравнению с обычным натриево-кальциевым стеклом. Низкое содержание щелочных оксидов (менее 8%) предотвращает миграцию ионов натрия и калия в раствор препарата.

Гидролитическая стойкость

Гидролитическая стойкость является ключевым параметром фармацевтического стекла, определяющим его способность противостоять химическому воздействию воды и водных растворов. Для Type I стекла этот показатель измеряется по двум основным методикам. Согласно ISO 720, при испытании при температуре 121°C в автоклаве в течение 60 минут выщелачивание щелочи не должно превышать 0,1 мл 0,01М соляной кислоты на 1 грамм стекла.

Метод ISO 719 предусматривает испытание измельченного стекла при температуре 98°C. Для Type I стекла количество выщелоченного оксида натрия не должно превышать 62 мкг на грамм стекла. Эти жесткие требования обеспечивают стабильность pH растворов при длительном хранении и предотвращают деградацию активных фармацевтических субстанций.

Термостойкость и механическая прочность

Боросиликатное стекло Type I обладает низким коэффициентом теплового расширения (около 33×10⁻⁷ K⁻¹), что обеспечивает высокую термостойкость. Ампулы из этого стекла выдерживают резкий перепад температур от 250°C до 20°C без растрескивания. Это свойство критически важно при стерилизации в автоклаве, когда происходит быстрое нагревание до 121-134°C и последующее охлаждение.

Механическая прочность Type I стекла определяется его внутренней структурой и качеством отжига. Правильно отожженные ампулы имеют остаточное напряжение не более 8 нм/см, что проверяется методом полярископии. Недостаточный отжиг приводит к самопроизвольному растрескиванию ампул при хранении или использовании.

Оптические свойства и светопропускание

Бесцветное боросиликатное стекло обеспечивает высокое светопропускание в видимой части спектра (более 90% для толщины 2 мм), что позволяет визуально контролировать качество содержимого. Для светочувствительных препаратов производятся ампулы из янтарного стекла, получаемого добавлением оксидов железа и серы. Янтарное стекло обеспечивает защиту от УФ-излучения в диапазоне 290-450 нм.

3. Технология OPC (One Point Cut) и цветовая маркировка

Принцип технологии OPC

Технология OPC (One Point Cut - одноточечный надрез) представляет революционное решение в производстве ампул, направленное на повышение безопасности и удобства их использования. Суть метода заключается в создании контролируемого ослабленного участка в месте предполагаемого облома горловины. Это достигается нанесением микроскопической насечки глубиной 0,15-0,30 мм и шириной 0,05-0,10 мм в заданной точке шейки ампулы.

Насечка создается с помощью алмазного инструмента или лазера в процессе производства ампул. Точность позиционирования надреза составляет плюс-минус 0,5 мм, что обеспечивает стабильное усилие облома. Для ампул объемом 5 мл требуется усилие 15-35 Ньютон, для 10 мл - 20-45 Ньютон. Эти значения нормируются стандартом ГОСТ Р ИСО 9187-2-2023.

Цветовая маркировка точки облома

Поскольку насечка OPC практически невидима невооруженным глазом, для визуального обозначения места облома применяется цветовая маркировка. Наиболее распространенным является нанесение цветной точки диаметром 2-4 мм над местом надреза. Точка наносится керамическими красками, которые вплавляются в стекло при температуре 600-650°C, обеспечивая стойкость к стерилизации и хранению.

Цвет маркировки может выполнять различные функции. Стандартные цвета (белый, синий, зеленый) просто указывают место облома. В премиум-сегменте применяется цветовое кодирование препаратов: красный для сильнодействующих веществ, желтый для вакцин, черный для наркотических средств. Однако стандарты ISO не регламентируют единую цветовую систему, оставляя выбор за производителем.

Технология Color Break Ring

Более совершенным вариантом OPC является технология Color Break Ring (CBR), при которой вместо точки наносится цветное кольцо по всей окружности ампулы в месте облома. Ширина кольца составляет 2-5 мм. Эта технология обеспечивает равномерное распределение усилия по окружности и более чистый излом без осколков.

Контроль качества точки облома

Производственный контроль качества OPC включает испытание на усилие излома для каждой партии. Отбирается выборка согласно плану AQL (Acceptable Quality Level), и ампулы испытываются на специальной машине, измеряющей силу в Ньютонах. Результаты должны укладываться в допустимый диапазон для данного объема ампулы.

Дополнительно проверяется качество излома - края должны быть ровными, без трещин, распространяющихся на тело ампулы. Микроскопический контроль выявляет недопустимые дефекты насечки: слишком глубокий надрез (риск самопроизвольного разрушения) или слишком мелкий (затруднение облома).

4. Производство ампул: формовка, отжиг и контроль качества

Подготовка стеклянных трубок

Производство ампул начинается с подготовки стеклянных трубок (дрота), которые поставляются крупными производителями медицинского стекла. Трубки проходят тщательную калибровку по наружному диаметру с точностью плюс-минус 0,2 мм. Для одной серии ампул используются трубки строго одного диаметра и с одинаковой толщиной стенок, что обеспечивает стандартность готовых изделий.

Перед формовкой трубки проходят мойку для удаления поверхностных загрязнений и стеклянной пыли. Применяется комбинация механической очистки щетками, промывки деминерализованной водой и сушки фильтрованным воздухом. Качество очистки контролируется визуально и методом водной пленки - на чистом стекле вода растекается равномерной пленкой без разрывов.

Процесс формовки на автоматах

Современные ампульные автоматы обеспечивают производительность от 3000 до 12000 ампул в час в зависимости от объема. Процесс включает несколько последовательных операций. Стеклянная трубка подается в зону нагрева, где газовые горелки разогревают участок до температуры размягчения (около 800-900°C для боросиликатного стекла).

Размягченное стекло формуется выдуванием сжатым воздухом в форму, образуя расширение - тело ампулы. Одновременно трубка оттягивается, формируя капилляр. На специализированных станциях наносится насечка OPC алмазным инструментом или лазером, после чего наносится цветная маркировка. Завершающая операция - отрезка капилляра на заданной высоте.

Отжиг для снятия напряжений

Отжиг является критически важной операцией, определяющей механическую прочность и долговечность ампул. При формовке в стекле возникают внутренние напряжения из-за неравномерного охлаждения различных участков. Без отжига эти напряжения могут привести к самопроизвольному растрескиванию при хранении или использовании.

Процесс отжига проводится в специальных печах с тремя зонами. В зоне нагрева ампулы прогреваются до температуры отжига 560-580°C в течение 8-10 минут. В зоне выдержки эта температура поддерживается 10-15 минут для релаксации напряжений. Зона охлаждения разделена на участки быстрого охлаждения (до 200°C за 20-30 минут) и медленного охлаждения (до комнатной температуры за 10-15 минут).

Контроль качества готовых ампул

Система контроля качества включает несколько уровней проверки. Автоматический визуальный контроль на высокоскоростных камерах выявляет видимые дефекты: трещины, пузыри, включения, неравномерность толщины стенок. Забракованные ампулы автоматически удаляются из потока.

Выборочный контроль методом полярископии определяет уровень остаточных напряжений. Ампулы помещаются между скрещенными поляризаторами - места напряжений светятся желто-оранжевым цветом. Удельная разность хода не должна превышать 8 нм/см согласно ГОСТ Р ИСО 9187-1-2023.

Испытание термостойкости проводится на выборке из каждой партии. Пятьдесят ампул выдерживают при 18°C 30 минут, затем помещают в сушильный шкаф при 250°C на 15 минут и резко переносят в воду температурой 20°C. Не должно быть растрескивания ни одной ампулы. Также проверяется герметичность капилляра методом вакуумирования или погружения в красящий раствор.

5. Процессы мойки и стерилизации ампул

Методы мойки ампул

Мойка ампул перед наполнением является критическим этапом, обеспечивающим стерильность конечного продукта. Современные производства применяют несколько методов очистки, часто комбинируя их для достижения максимального эффекта. Ультразвуковая мойка использует кавитационный эффект для отделения стеклянной пыли и микрочастиц от поверхности. Частота ультразвука составляет 25-40 кГц, температура моющего раствора 30-60°C, время обработки 1,5-3 минуты.

Параконденсационный метод предусматривает попеременную подачу пара и воды для инъекций. Пар конденсируется на холодных стенках ампулы, создавая интенсивный поток конденсата, смывающий загрязнения. Температура процесса выше 94°C, продолжительность около 1,5 минут. Недостатком метода является недостаточная очистка переходных зон между телом и капилляром.

Наиболее эффективной признана комбинированная схема: предварительная ультразвуковая очистка, промывка водой очищенной, ополаскивание водой для инъекций, продувка стерильным воздухом. Современные моечные машины автоматизируют весь цикл, обеспечивая пропускную способность 3000-6000 ампул в час.

Сухожаровая стерилизация

Сухожаровая стерилизация пустых ампул проводится в туннельных стерилизаторах непрерывного действия. Ампулы движутся по конвейеру через три зоны: предварительного нагрева (100-150°C), стерилизации (280-320°C) и охлаждения (250-100°C). Продолжительность выдержки в зоне стерилизации составляет 30-60 минут в зависимости от требуемого уровня обеспечения стерильности.

Преимуществом сухого жара является полное удаление пирогенов - бактериальных эндотоксинов, не разрушаемых паровой стерилизацией. При температуре 250°C в течение 30 минут достигается депирогенизация с уровнем инактивации эндотоксинов 3 log. Температура 320°C обеспечивает 6 log инактивацию, что соответствует требованиям для парентеральных препаратов.

Автоклавирование наполненных ампул

После наполнения и запайки ампулы подвергаются финишной стерилизации паром под давлением в автоклавах. Стандартный режим - 121°C при давлении 120 кПа в течение 15-20 минут - обеспечивает гибель всех форм микроорганизмов, включая споры. Для термостабильных растворов применяется режим 134°C при 220 кПа в течение 3-5 минут.

Критически важным является контроль скорости нагрева и охлаждения. Слишком быстрый нагрев создает перепад температур между наружной и внутренней поверхностями стекла, вызывая термические напряжения и растрескивание. Рекомендуемая скорость нагрева - не более 10-15°C в минуту до достижения температуры стерилизации. Охлаждение проводится ступенчато: сначала снижение давления, затем постепенное охлаждение со скоростью 8-12°C в минуту.

Валидация процесса стерилизации

Каждый режим стерилизации требует валидации для подтверждения эффективности. Используются биологические индикаторы - споры Bacillus stearothermophilus для паровой стерилизации (121-134°C) или Bacillus subtilis для сухожаровой (160-180°C). Споровые полоски помещаются в контрольные ампулы, которые проходят полный цикл стерилизации вместе с производственной загрузкой.

После стерилизации индикаторы культивируются в питательной среде при 56°C в течение 7 суток. Отсутствие роста подтверждает эффективность режима. Валидация включает три последовательных успешных цикла (квалификация процесса) с последующим регулярным мониторингом каждой партии. Дополнительно регистрируются параметры цикла: температура в нескольких точках загрузки, давление, время выдержки.

6. Наполнение ампул в защитной атмосфере

Необходимость защиты от окисления

Многие фармацевтические субстанции, особенно витамины, антибиотики и препараты на основе ненасыщенных соединений, подвержены окислительной деградации при контакте с кислородом воздуха. Даже небольшое количество растворенного кислорода (2-8 мг/л) может вызвать значительное разложение активного вещества в течение срока хранения. Поэтому для таких препаратов применяется наполнение ампул в защитной атмосфере инертных газов.

Наиболее распространенными защитными газами являются азот и углекислый газ. Азот химически инертен и не взаимодействует с большинством препаратов. Углекислый газ обладает дополнительным преимуществом - легко растворяется в воде, создавая избыточное давление в ампуле, что облегчает процесс наполнения вакуумным методом.

Вакуумный метод наполнения

Вакуумный метод является наиболее эффективным для удаления кислорода из ампул. Кассеты с открытыми стерильными ампулами помещаются в вакуум-аппарат, где создается разряжение 90-95 кПа (остаточное давление 5-10 кПа). Вакуумирование длится 3-5 минут для полного удаления воздуха из капилляров ампул.

Затем разряжение снимается подачей инертного газа (азот или углекислый газ) до атмосферного давления. Цикл вакуумирование-заполнение газом повторяется 2-3 раза для достижения содержания кислорода менее 0,5%. После окончательного заполнения инертным газом в аппарат подается предварительно деаэрированный раствор препарата. Наполнение происходит под действием капиллярных сил и небольшого избыточного давления инертного газа.

Наполнение в атмосфере пара

Альтернативным методом является наполнение в атмосфере водяного пара. Кассеты с ампулами помещаются в герметичную камеру, которая заполняется насыщенным водяным паром при температуре 95-100°C. Пар вытесняет воздух из ампул, и содержание кислорода снижается до 1-2%. Этот метод проще в реализации, но менее эффективен для особо чувствительных препаратов.

После выдержки в паровой атмосфере 5-7 минут в камеру подается горячий раствор препарата (температура 70-80°C), который заполняет ампулы. Высокая температура способствует вытеснению остатков воздуха и равномерному наполнению. После наполнения ампулы быстро запаиваются, пока раствор еще горячий - это предотвращает конденсацию водяных паров в капилляре.

Контроль качества наполнения

Качество наполнения контролируется по нескольким параметрам. Точность дозирования проверяется взвешиванием выборки ампул до и после наполнения. Отклонение от номинального объема не должно превышать плюс-минус 5% для объемов до 5 мл и плюс-минус 3% для больших объемов. Современные дозирующие системы обеспечивают точность плюс-минус 1-2%.

Содержание растворенного кислорода определяется полярографическим методом на кислородном анализаторе. Для препаратов, требующих особой защиты, допустимое содержание составляет менее 1 мг/л. Также контролируется герметичность запайки - ампулы выдерживают под вакуумом, при негерметичности наблюдается выход пузырьков воздуха из дефектного места.

7. Требования регуляторных органов (FDA, EMA, Росздравнадзор)

Требования FDA (США)

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) устанавливает строгие требования к упаковке парентеральных препаратов в рамках правил надлежащей производственной практики (GMP). Основные положения содержатся в разделах 21 CFR Parts 210 и 211. FDA требует использования стекла Type I для всех инъекционных растворов, за исключением специально обоснованных случаев применения Type II или III.

Важным документом является руководство FDA "Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics", определяющее требования к системе упаковка-укупорка. Для ампул критически важными являются испытания на герметичность, совместимость материала упаковки с препаратом, защиту от микробиологической контаминации. FDA требует проведения исследований стабильности препарата в конечной упаковке в течение всего срока годности плюс дополнительные 3-6 месяцев.

Требования EMA (Европейский Союз)

Европейское агентство лекарственных средств (EMA) регулирует обращение препаратов в странах Евросоюза. Требования к упаковке базируются на Европейской фармакопее (Ph.Eur.) и руководстве EMA по упаковочным материалам. Европейская фармакопея содержит монографии на стеклянные контейнеры для фармацевтического применения с детальным описанием методов испытаний.

EMA уделяет особое внимание нитрозаминам - потенциальным канцерогенам, которые могут мигрировать из резиновых пробок флаконов. Для ампул, не имеющих резиновых компонентов, эта проблема не актуальна, что делает их предпочтительными для долгосрочного хранения биологических препаратов. EMA также требует оценки воздействия экстрагируемых и выщелачиваемых веществ (E&L study) из стекла на препарат.

Требования Росздравнадзора (Россия)

В Российской Федерации обращение лекарственных средств регулируется Федеральным законом №61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" и правилами GMP, утвержденными приказом Минпромторга. Требования к упаковке изложены в Государственной фармакопее РФ XIV издания, раздел ОФС "Упаковка для фармацевтического применения из стекла".

Российская фармакопея гармонизирована с европейской и содержит аналогичные требования к классификации стекла и методам испытаний. Особенностью является обязательное указание в регистрационном досье типа стекла и производителя стеклянных трубок. При изменении поставщика стекла требуется проведение исследований эквивалентности и подача соответствующего уведомления в Росздравнадзор.

Международная гармонизация требований

В рамках Международного совета по гармонизации (ICH) ведется работа по унификации требований основных регуляторов. Руководство ICH Q3D по элементным примесям устанавливает допустимые пределы миграции металлов из упаковки. Для Type I стекла критическими элементами являются натрий (предел 2,4 мкг/день для парентерального применения), алюминий (предел 2,5 мг/день) и свинец (предел 0,5 мкг/день).

Руководство ICH Q5C по стабильности биотехнологических продуктов особо отмечает преимущества стеклянных ампул перед флаконами с резиновыми пробками для длительного хранения белковых препаратов. Герметичная запайка предотвращает испарение, окисление и микробиологическую контаминацию на протяжении всего срока годности.

Система качества и документация

Все регуляторы требуют внедрения системы фармацевтического качества, охватывающей весь жизненный цикл продукта. Для ампул критически важными являются: валидация процесса производства ампул, квалификация поставщиков стекла, входной контроль качества ампул, мониторинг критических параметров процесса наполнения и запайки.

Документация должна включать: спецификации на стеклянные трубки и готовые ампулы, методики контроля качества, протоколы валидации процессов стерилизации и наполнения, стандартные операционные процедуры (СОП) для всех критических операций, записи серийного производства (batch records), результаты исследований стабильности. Регуляторные инспекции проверяют полноту и корректность документации наряду с физическим состоянием производства.

Часто задаваемые вопросы