Навигация по таблицам
- Таблица 1: Параметры CIP очистки
- Таблица 2: Параметры SIP стерилизации
- Таблица 3: Критерии валидации и контроля
- Таблица 4: Последовательность циклов CIP
Таблица 1: Параметры CIP очистки
| Параметр | Щелочной цикл (NaOH) | Кислотный цикл (HNO3) | Примечания |
|---|---|---|---|
| Концентрация раствора | 0,5-2% | 1-3% | Зависит от типа загрязнений |
| Температура | 80-85°C | 70-75°C | Контроль в критических точках |
| Время циркуляции | 15-30 мин | 15-30 мин | Минимальное время воздействия |
| Давление | До 3 бар | До 3 бар | Низкое давление для биотехнологии |
| Скорость потока | Турбулентный режим | Турбулентный режим | Обеспечивает эффективную мойку |
| pH раствора | 12-14 | 1-3 | Мониторинг в процессе |
Таблица 2: Параметры SIP стерилизации
| Параметр | Стандартный режим | Альтернативный режим | Критерии контроля |
|---|---|---|---|
| Температура пара | 121°C ± 1°C | 134°C (3-5 мин) | Непрерывный контроль |
| Давление | 2 бар (избыточное) | 2,5-3 бар | Автоматический контроль |
| Время выдержки | 15-60 мин | 3-10 мин | Зависит от объема системы |
| Фактор летальности F0 | ≥ 100 мин | Расчет по формуле | Документирование значений |
| Удаление воздуха | Полное | Контроль вакуумом | Отсутствие воздушных карманов |
| Биологические индикаторы | Bacillus stearothermophilus | 10⁶ спор для валидации | Полная гибель микроорганизмов |
Таблица 3: Критерии валидации и контроля
| Показатель | Норматив | Метод контроля | Частота проверки |
|---|---|---|---|
| TOC (общий органический углерод) | < 500 ppb | Анализатор TOC | После каждого цикла |
| Проводимость | < 2,1 мкСм/см (25°C) | Кондуктометр онлайн | Непрерывный мониторинг |
| pH промывочной воды | 5,0-7,0 | pH-метр | После каждой промывки |
| Визуальная чистота | Отсутствие загрязнений | Визуальный осмотр | После каждого цикла |
| Микробиологическая чистота | < 10 КОЕ/100 мл | Посев на питательные среды | Периодически (валидация) |
| Остаточные моющие средства | < 10 ppm | Химический анализ | Валидация процесса |
| Остаточное содержание АФС | < 0,1% мин. дозы | ВЭЖХ, спектрофотометрия | При смене продукции |
Таблица 4: Последовательность циклов CIP
| Этап | Операция | Длительность | Параметры контроля |
|---|---|---|---|
| 1 | Предварительная промывка водой | 5-10 мин | Температура, расход |
| 2 | Щелочная мойка (NaOH) | 15-30 мин | Концентрация, температура, pH |
| 3 | Промывка водой после щелочи | 10-15 мин | pH, проводимость |
| 4 | Кислотная мойка (HNO3) | 15-30 мин | Концентрация, температура, pH |
| 5 | Финальная промывка водой | 10-20 мин | pH, проводимость, TOC |
| 6 | Дезинфекция (опционально) | По процедуре | Концентрация дезинфектанта |
| 7 | SIP стерилизация | 15-60 мин | Температура, давление, F0 |
Полное оглавление статьи
- 1. Принципы работы CIP/SIP систем в фармацевтике
- 2. Параметры процесса CIP очистки
- 3. Параметры SIP стерилизации
- 4. Валидация процессов CIP/SIP
- 5. Устранение dead legs и проектирование систем
- 6. Критерии приемки и аналитический контроль
- 7. Документация и поддержание валидированного состояния
- Вопросы и ответы (FAQ)
1. Принципы работы CIP/SIP систем в фармацевтике
Системы CIP (Clean-in-Place) и SIP (Steam-in-Place) представляют собой ключевые элементы обеспечения качества в фармацевтическом производстве. Эти технологии позволяют проводить очистку и стерилизацию технологического оборудования без его разборки, что существенно сокращает время простоя производства и исключает риск перекрестной контаминации.
Система CIP обеспечивает автоматизированную очистку внутренних поверхностей технологического оборудования путем циркуляции моющих растворов заданной концентрации и температуры. Основным преимуществом технологии является воспроизводимость результатов очистки и полный контроль критических параметров процесса.
Пример применения
На биотехнологическом производстве после завершения ферментации в биореакторе объемом 1000 литров проводится автоматический цикл CIP. Система последовательно промывает реактор водой очищенной, затем циркулирует 1,5% раствор гидроксида натрия при температуре 80°C в течение 20 минут, после чего следует промывка и обработка 2% азотной кислотой. Весь цикл занимает около 90 минут и полностью документируется системой автоматизации.
Процесс SIP следует за CIP и представляет собой стерилизацию оборудования насыщенным паром. Температура стерилизации обычно составляет 121°C при давлении 2 бар в течение минимум 15 минут, хотя параметры могут варьироваться в зависимости от размера системы и требований к стерильности.
2. Параметры процесса CIP очистки
Эффективность CIP определяется сочетанием четырех ключевых факторов: химического воздействия, механического воздействия, температуры и времени контакта. Правильный баланс этих параметров обеспечивает полное удаление органических и неорганических загрязнений.
Химические параметры
Щелочные растворы на основе гидроксида натрия применяются для удаления органических загрязнений. Концентрация NaOH обычно составляет от 0,5 до 2 процентов в зависимости от характера загрязнений. Щелочь эффективно разрушает белковые отложения, жиры и масла, которые остаются после биотехнологических процессов.
Кислотные растворы на основе азотной кислоты используются для удаления неорганических отложений, включая соли жесткости и минеральные осадки. Концентрация HNO3 варьируется от 1 до 3 процентов. Азотная кислота предпочтительна в фармацевтике благодаря своим окислительным свойствам и отсутствию хлоридов.
Расчет концентрации моющего раствора
Для приготовления 100 литров 1,5% раствора NaOH необходимо:
Масса NaOH = 100 л × 1000 г/л × 0,015 = 1500 г = 1,5 кг
При использовании 50% раствора каустической соды потребуется:
Объем 50% NaOH = 1,5 кг / 0,5 = 3,0 литра
Температурные параметры
Температура моющих растворов играет критическую роль в эффективности очистки. Щелочные растворы обычно применяются при температуре 80-85°C, что обеспечивает оптимальную растворяющую способность и скорость химических реакций. Кислотные растворы используются при немного более низкой температуре 70-75°C для предотвращения коррозии и выделения вредных паров.
Температура должна контролироваться в критических точках системы, особенно в наиболее удаленных участках трубопроводов. Современные CIP-станции оборудованы датчиками температуры с автоматической регистрацией данных для подтверждения соответствия заданным параметрам.
Гидродинамические параметры
Эффективная мойка трубопроводов и емкостей требует турбулентного режима движения жидкости. Для трубопроводов необходимо обеспечить число Рейнольдса выше 10000, что достигается при соответствующей скорости потока. Малые емкости могут очищаться методом орошения, в то время как крупные резервуары требуют установки моющих головок с динамическими струями.
3. Параметры SIP стерилизации
Стерилизация на месте осуществляется насыщенным водяным паром, который обладает высокой проникающей способностью и эффективно уничтожает все формы микроорганизмов, включая споры. Процесс SIP следует строго валидированным процедурам с документированием всех критических параметров.
Температурно-временные режимы
Стандартный режим стерилизации предусматривает температуру 121°C при избыточном давлении 2 бар в течение минимум 15 минут. Этот режим эквивалентен фактору летальности F0 равному 100 минутам при 121°C. Для более быстрой стерилизации могут применяться режимы при 134°C в течение 3-5 минут, однако они требуют подтверждения совместимости материалов оборудования.
Расчет фактора летальности F0
Фактор F0 рассчитывается по формуле:
F0 = ∫ 10^((T-121)/10) dt
где T - температура в каждый момент времени, dt - интервал времени.
Например, при температуре 127°C в течение 10 минут:
F0 = 10^((127-121)/10) × 10 = 10^0,6 × 10 ≈ 40 минут
Удаление воздуха и качество пара
Критическим этапом SIP является полное удаление воздуха из системы, поскольку присутствие воздушных карманов препятствует проникновению пара и создает холодные зоны. Удаление воздуха контролируется измерением температуры в дренажных точках системы. Температура дренажа должна достигать температуры стерилизации, что свидетельствует об отсутствии воздуха.
Качество пара для SIP регламентируется фармацевтическими стандартами. Чистый пар не должен содержать масел, конденсата и неконденсируемых газов. Температура перегрева пара не должна превышать 5-10°C, чтобы обеспечить эффективную конденсацию и передачу тепла.
Биологический контроль стерилизации
При валидации процесса SIP используются биологические индикаторы на основе спор Bacillus stearothermophilus с нагрузкой не менее миллиона спор. Эти термофильные микроорганизмы обладают высокой устойчивостью к паровой стерилизации и служат надежным показателем эффективности процесса. Полная гибель биоиндикаторов подтверждает достижение требуемого уровня стерильности.
4. Валидация процессов CIP/SIP
Валидация является обязательным требованием фармацевтического производства и представляет собой документированное подтверждение того, что процесс CIP/SIP стабильно обеспечивает требуемый уровень чистоты и стерильности. Процесс валидации включает несколько последовательных этапов.
Проспективная валидация
Проспективная валидация проводится перед началом коммерческого производства на новом оборудовании или после значительных изменений процесса. Протокол валидации должен включать не менее трех последовательных успешных циклов очистки и стерилизации с подтверждением соответствия всем критериям приемки.
Критические параметры процесса документируются на каждом этапе: температура, концентрация моющих средств, время циркуляции, расход жидкости, давление и pH. Современные системы автоматизации позволяют непрерывно регистрировать эти параметры с архивацией данных.
Выбор наихудшего случая
При валидации CIP необходимо определить наихудший случай загрязнения, который представляет наибольшую сложность для очистки. Это может быть продукт с наиболее трудноудаляемыми остатками, наибольшим временем контакта с оборудованием или наиболее токсичными свойствами. Успешная очистка в наихудшем случае гарантирует эффективность процесса для всех других продуктов.
Пример валидации
На многопрофильном производстве определили, что препарат на основе пенициллина представляет наихудший случай из-за высокой биологической активности и способности к адгезии. Провели три валидационных цикла с отбором проб методом смыва и тампонирования. Результаты показали остаточное содержание пенициллина менее 0,001% от минимальной терапевтической дозы, что соответствует критерию приемки.
Методы отбора проб и анализа
Для подтверждения эффективности очистки применяются прямые и косвенные методы отбора проб. Прямой метод включает тампонирование поверхностей с последующим смывом и анализом. Косвенный метод предусматривает анализ последней промывочной воды на содержание остаточных загрязнений.
Анализ TOC позволяет определить общее содержание органического углерода в воде и является чувствительным индикатором наличия органических загрязнений. Норматив для фармацевтической воды составляет менее 500 ppb, что соответствует высокому уровню чистоты.
5. Устранение dead legs и проектирование систем
Тупиковые участки или dead legs представляют собой участки трубопроводов, в которых отсутствует или недостаточна циркуляция жидкости. Эти зоны создают риск накопления загрязнений, размножения микроорганизмов и образования биопленок, что критично для фармацевтического производства.
Определение и классификация dead legs
Согласно современным фармацевтическим стандартам, тупиковым участком считается ответвление трубопровода, длина которого превышает трехкратный внутренний диаметр. Например, для трубы диаметром 50 мм критическая длина dead leg составляет 150 мм. Участки, превышающие это значение, должны быть либо устранены, либо оборудованы дополнительными точками очистки.
Особое внимание уделяется мертвым зонам возле датчиков, пробоотборных клапанов и точек подключения оборудования. Эти участки должны проектироваться с минимальной длиной ответвлений и обеспечением полного дренирования.
Конструктивные решения
При проектировании систем CIP/SIP необходимо обеспечить санитарное исполнение всех элементов трубопроводов. Это включает использование орбитальной сварки для получения гладких внутренних поверхностей, применение санитарных клапанов с мембранами, исключение резьбовых соединений в продуктовой зоне.
Материалы конструкции должны соответствовать требованиям фармацевтической промышленности. Нержавеющая сталь AISI 316L с зеркальной полировкой внутренних поверхностей обеспечивает шероховатость Ra менее 0,8 мкм, что препятствует адгезии загрязнений и облегчает очистку.
6. Критерии приемки и аналитический контроль
Установление объективных критериев приемки является ключевым элементом валидации CIP. Критерии должны основываться на токсикологических данных, фармакологических свойствах продуктов и аналитических возможностях контроля.
Критерии по остаточным продуктам
Традиционный подход предусматривает ограничение остаточного содержания активных фармацевтических субстанций на уровне не более 0,1 процента от минимальной терапевтической дозы в максимальной суточной дозе следующего продукта, либо не более 10 ppm на поверхности оборудования. Современные подходы основаны на расчете допустимого суточного воздействия PDE с учетом токсикологических данных.
Расчет максимально допустимого содержания
Для продукта с PDE = 100 мкг/день и размером серии 50 кг:
MAC = (PDE × размер серии) / площадь поверхности оборудования
MAC = (100 мкг × 50000 г) / 20000 см² = 250 мкг/см² = 2,5 мкг/см²
Аналитический контроль
Контроль TOC является обязательным для систем фармацевтической воды. Анализаторы TOC используют методы окисления органического углерода с последующим измерением образующегося углекислого газа. Современные приборы обеспечивают предел обнаружения на уровне 1 ppb, что позволяет надежно контролировать качество воды.
Проводимость воды контролируется онлайн-кондуктометрами, установленными в критических точках системы. Для воды для инъекций норматив составляет менее 2,1 мкСм/см при температуре 25°C согласно ФС.2.2.0019.18 Государственной Фармакопеи РФ. Повышение проводимости указывает на наличие ионных примесей и недостаточную эффективность промывки.
Микробиологический контроль включает определение общего микробного числа и контроль на отсутствие специфических патогенов. Для воды очищенной допускается не более 100 КОЕ/мл аэробных микроорганизмов, для воды для инъекций требование более строгое - не более 10 КОЕ/100 мл.
7. Документация и поддержание валидированного состояния
Валидация CIP/SIP не является одноразовым мероприятием, а представляет собой непрерывный процесс подтверждения и поддержания валидированного состояния в течение всего жизненного цикла оборудования.
Документация валидации
Полный пакет валидационной документации включает главный план валидации, протоколы квалификации оборудования (IQ/OQ/PQ), протоколы валидации процесса, стандартные операционные процедуры, отчеты о валидации и записи мониторинга. Все документы должны быть утверждены, контролироваться и храниться в соответствии с требованиями регуляторных органов.
Записи по каждому циклу CIP/SIP должны содержать информацию о дате и времени выполнения, идентификации оборудования, использованных моющих средствах и их концентрациях, температурных профилях, времени циркуляции, результатах аналитического контроля и подписях ответственных лиц.
Ревалидация и управление изменениями
Периодическая ревалидация проводится не реже одного раза в год или после значительных изменений в процессе, оборудовании или продуктах. Ревалидация подтверждает, что система продолжает функционировать в соответствии с установленными требованиями.
Любые изменения в системе CIP/SIP должны проходить через процедуру управления изменениями с оценкой рисков и определением необходимости дополнительной валидации. Критические изменения, такие как модификация циклов очистки или замена моющих средств, всегда требуют проведения валидационных испытаний.
Обучение персонала
Персонал, работающий с системами CIP/SIP, должен пройти специальное обучение по принципам работы систем, критическим параметрам процесса, процедурам мониторинга и действиям при отклонениях. Эффективность обучения подтверждается периодической аттестацией сотрудников.
