Содержание статьи
- Введение: почему ошибки в термокартировании критичны
- Требования GMP к хранению лекарственных средств
- Методика температурного картирования
- Определение количества точек измерения
- Длительность исследования и частота проведения
- Worst-case условия: тестирование в экстремальных ситуациях
- Выбор и калибровка измерительного оборудования
- Анализ результатов и расчет показателей
- Оформление отчета по температурному картированию
- Критические ошибки, ведущие к отказу в регистрации
- Часто задаваемые вопросы
Введение: почему ошибки в термокартировании критичны
Температурное картирование фармацевтического склада представляет собой обязательную процедуру, которая с 1 сентября 2025 года регламентируется Приказом Минздрава РФ № 260н от 29 апреля 2025 года «Об утверждении правил хранения лекарственных средств для медицинского применения». Данный приказ заменил ранее действовавший Приказ № 646н от 31.08.2016 года, утративший силу 31 мая 2025 года в связи с гармонизацией российского законодательства с правом ЕАЭС.
Неправильное выполнение температурного картирования может привести к серьезным последствиям: отказу в выдаче или приостановке действия лицензии на фармацевтическую деятельность, нарушению условий хранения препаратов, финансовым потерям из-за порчи продукции, санкциям со стороны Росздравнадзора. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, процедура термокартирования должна проводиться с использованием научно обоснованной методики, квалифицированными специалистами и с применением сертифицированного оборудования.
Требования GMP к хранению лекарственных средств
Надлежащая производственная практика (Good Manufacturing Practice, GMP) устанавливает строгие требования к условиям хранения фармацевтической продукции. С 1 сентября 2025 года эти требования регламентируются Приказом Минздрава РФ № 260н от 29.04.2025 «Об утверждении правил хранения лекарственных средств для медицинского применения», который заменил Приказ № 646н от 31.08.2016 и Приказ № 706н от 23.08.2010.
Ключевые положения нормативных документов
Согласно Приказу № 260н, оборудование для контроля температуры и относительной влажности воздуха, используемое организациями оптовой торговли лекарственными средствами, должно размещаться по результатам анализа и оценки наблюдения за параметрами микроклимата в разных зонах помещения, по результатам температурного картирования в точках наиболее значительного колебания температуры. Это делается с целью исключения повреждения и снижения эффективности хранимых лекарственных средств.
Температурное картирование теперь стало обязательным не только для фармацевтических складов и производителей, но и для аптечных организаций. Процедура должна проводиться изначально перед зонированием помещений и периодически после реконструкций и других изменений, которые могут привести к изменениям температурно-влажностного режима.
| Температурный режим | Диапазон температур | Типичные препараты | Допустимое отклонение |
|---|---|---|---|
| Глубокая заморозка | от -25°C до -15°C | Биологические препараты, вакцины | ± 2°C |
| Холодильная зона | от +2°C до +8°C | Инсулины, иммунобиологические препараты | ± 0.5°C |
| Прохладное место | от +8°C до +15°C | Термолабильные препараты | ± 1°C |
| Комнатная температура | от +15°C до +25°C | Основная масса препаратов | ± 2°C |
Зоны, подлежащие температурному картированию
Температурному картированию подлежат следующие зоны фармацевтического склада (требования сохранены и в новом Приказе № 260н):
Зона приемки лекарственных препаратов — помещение, где происходит первичная обработка поступившей продукции. Здесь необходимо обеспечить стабильные температурные условия для предотвращения температурных колебаний при перемещении препаратов из транспортных средств.
Зона основного хранения — основное складское пространство, где размещается большая часть лекарственных средств. Это наиболее критичная зона, требующая максимально тщательного картирования с высокой плотностью размещения датчиков.
Зона экспедиции — участок подготовки препаратов к отгрузке. В этой зоне часто наблюдаются перепады температур из-за частого открывания дверей и ворот.
Зона специального хранения — помещения для препаратов, требующих особых температурных условий, включая холодильные и морозильные камеры.
Зона карантинного хранения — изолированное пространство для продукции, проходящей контроль качества.
Методика температурного картирования
Методика температурного картирования базируется на рекомендациях Всемирной организации здравоохранения, изложенных в документе WHO Technical Report Series № 961, Annex 9, Supplement 8 от 2015 года, а также на руководствах Международного общества фармацевтического инжиниринга (ISPE).
Этапы проведения температурного картирования
Подготовительный этап
На первом этапе проводится детальное обследование помещения. Специалисты фиксируют геометрические параметры склада, включая длину, ширину и высоту помещений. Особое внимание уделяется расположению конструктивных элементов: окон, дверей, ворот, вентиляционных отверстий.
Составляется подробный план помещения с указанием расположения климатического оборудования: кондиционеров, обогревателей, приточно-вытяжной вентиляции. Также отмечается размещение стеллажной системы, проходов между стеллажами, высоты хранения продукции.
Установка измерительного оборудования
Температурные логгеры размещаются в соответствии с утвержденной схемой. Каждый датчик получает уникальный идентификационный номер, который фиксируется на плане помещения. Логгеры устанавливаются на трех уровнях по высоте: нижний уровень (30-50 см от пола), средний уровень (на высоте 150-170 см) и верхний уровень (на расстоянии 30-50 см от потолка).
Особое внимание уделяется зонам риска: участкам вблизи дверей и ворот (на расстоянии не менее 3 метров), зонам около климатического оборудования, углам помещения, участкам вблизи внешних стен и окон. В этих местах плотность размещения датчиков увеличивается.
Сбор данных
Регистрация температуры осуществляется непрерывно в течение всего периода исследования. Интервал записи данных устанавливается в зависимости от типа помещения: для складов с комнатной температурой рекомендуется интервал 10-15 минут, для холодильных камер — 5-10 минут, для морозильных камер — 3-5 минут.
Параллельно с внутренними температурными измерениями фиксируются внешние климатические условия: температура и влажность наружного воздуха, атмосферное давление, погодные условия. Эти данные необходимы для анализа влияния внешней среды на микроклимат склада.
Определение количества точек измерения
Правильное определение количества точек измерения является критически важным аспектом температурного картирования. Недостаточное количество датчиков приведет к неполной картине распределения температур, а избыточное — к необоснованным затратам.
Рекомендации регуляторных органов
Росздравнадзор рекомендует размещать не менее 9 средств измерения на каждые 3 кубических метра исследуемого пространства. Однако это требование может быть скорректировано при применении обоснованной математической модели расчетов.
Согласно рекомендациям ВОЗ, для типового складского помещения размером 12×12×12 метров необходимо минимум 15 датчиков, расположенных таким образом, чтобы расстояние между соседними датчиками не превышало 6 метров. При этом датчики должны покрывать все три измерения пространства.
N = (L/d + 1) × (W/d + 1) × (H/h + 1)
где:
N — количество датчиков
L — длина помещения (м)
W — ширина помещения (м)
H — высота помещения (м)
d — максимальное расстояние между датчиками по горизонтали (обычно 6 м)
h — максимальное расстояние между датчиками по вертикали (обычно 2-3 м)
Факторы, влияющие на количество датчиков
| Фактор | Влияние на количество датчиков | Рекомендации |
|---|---|---|
| Площадь помещения | Прямая зависимость | 1 датчик на 15-20 м² для складов комнатной температуры |
| Высота потолков | Увеличение при высоте более 4 м | Дополнительные датчики на каждые 2-3 м высоты |
| Тип стеллажей | Высокие стеллажи требуют больше датчиков | Размещение датчиков на разных уровнях стеллажей |
| Количество дверей/ворот | Каждый проем требует дополнительных датчиков | Минимум 3 датчика на каждый проем |
| Климатическое оборудование | Увеличение в зоне влияния | Дополнительные датчики в радиусе 3-5 м от оборудования |
Для холодильных и морозильных камер требования к плотности размещения датчиков выше. Рекомендуется использовать 1 датчик на каждые 8-12 кубических метров для холодильных камер и 1 датчик на 6-8 кубических метров для морозильных камер.
Длительность исследования и частота проведения
Продолжительность температурного картирования является критическим параметром, определяющим достоверность полученных результатов. Недостаточная длительность исследования не позволяет зафиксировать все возможные температурные колебания.
Рекомендуемая длительность для различных типов помещений
| Тип помещения | Минимальная длительность | Рекомендуемая длительность | Обоснование |
|---|---|---|---|
| Склады комнатной температуры | 7 дней | 7-10 дней | Охват 5 рабочих дней и 2 выходных |
| Холодильные камеры | 72 часа | 3-5 дней | Фиксация циклов разморозки |
| Морозильные камеры | 72 часа | 3-5 дней | Контроль стабильности при низких температурах |
| Зоны экспедиции | 5 дней | 7 дней | Учет рабочего графика и пиковых нагрузок |
Согласно рекомендациям ВОЗ, минимальная длительность исследования должна составлять 7 последовательных дней для складских помещений. Этот период включает как минимум 5 рабочих дней и 2 выходных дня, что позволяет оценить влияние производственной активности на температурный режим.
Периодичность проведения картирования
Температурное картирование не является одноразовой процедурой. Повторная квалификация склада должна проводиться с определенной периодичностью и при наступлении определенных событий.
Плановое картирование: Рекомендуется проводить температурное картирование минимум дважды в год — в самый холодный зимний период и в самый жаркий летний период. Это требование обусловлено влиянием сезонных колебаний внешней температуры на микроклимат помещений.
Внеплановое картирование: Обязательно проводится при следующих изменениях: установка нового климатического оборудования или замена существующего, перепланировка помещения или изменение расположения стеллажей, изменение назначения зон хранения, после чрезвычайных ситуаций, серьезный ремонт помещения или системы HVAC.
Worst-case условия: тестирование в экстремальных ситуациях
Концепция worst-case (наихудшего случая) является фундаментальной в методологии температурного картирования. Она предполагает проведение исследования в условиях максимальной нагрузки на системы климат-контроля.
Сезонные worst-case условия
Летнее картирование проводится в период максимальных температур наружного воздуха, обычно в июле-августе. В этот период системы кондиционирования работают с максимальной нагрузкой, что позволяет выявить их способность поддерживать требуемый температурный режим в критических условиях.
Зимнее картирование осуществляется в самый холодный период, обычно в январе-феврале. Особое внимание уделяется участкам вблизи внешних стен, окон и ворот, где возможно переохлаждение продукции.
Стресс-тесты при картировании
| Тип стресс-теста | Описание | Цель |
|---|---|---|
| Тест открытия дверей | Многократное открывание дверей/ворот на максимальное время | Оценка влияния притока внешнего воздуха |
| Тест загрузки | Моделирование максимальной загруженности склада | Проверка циркуляции воздуха при полной загрузке |
| Тест пиковой активности | Имитация максимальной производственной активности | Оценка влияния персонала и техники на температуру |
| Тест отключения оборудования | Кратковременное отключение части климатического оборудования | Проверка резервирования и скорости восстановления |
При проведении стресс-тестов важно фиксировать не только максимальные отклонения температуры, но и время восстановления нормальных условий после окончания воздействия. Согласно требованиям GMP, время возврата к заданной температуре не должно превышать установленных лимитов.
Документирование worst-case условий
Все проводимые стресс-тесты должны быть подробно задокументированы в протоколе температурного картирования. Необходимо указать: дату и время проведения теста, внешние климатические условия, описание выполненных действий, зафиксированные температурные отклонения, время восстановления, выводы о соответствии требованиям.
Выбор и калибровка измерительного оборудования
Качество температурного картирования напрямую зависит от характеристик используемого измерительного оборудования. Применение некалиброванных или неподходящих приборов является одной из наиболее частых причин отказа в принятии результатов картирования.
Требования к температурным регистраторам
Все температурные логгеры, используемые для картирования, должны соответствовать строгим требованиям. Приборы обязательно должны быть внесены в Государственный реестр средств измерений Российской Федерации.
Согласно рекомендациям ВОЗ, погрешность измерения температуры не должна превышать ±0,5°C при диапазоне от -20°C до +70°C. Для помещений, где хранятся иммунобиологические препараты, требования еще строже — погрешность не должна превышать ±0,3°C.
| Характеристика | Минимальное требование | Рекомендуемое значение |
|---|---|---|
| Погрешность измерения температуры | ±0,5°C | ±0,3°C |
| Погрешность измерения влажности | ±3% ОВ | ±2% ОВ |
| Объем памяти | 16000 измерений | 32000 измерений |
| Интервал записи | 1-15 минут | 5-10 минут |
| Срок службы батареи | Не менее 30 дней | 90 дней и более |
| Защита от влаги | IP54 | IP65 |
Калибровка измерительных приборов
Все логгеры должны иметь действующие сертификаты калибровки, выданные аккредитованными лабораториями. Калибровка проводится по трем точкам, охватывающим весь диапазон измерений: одна точка ниже нижней границы рабочего диапазона, одна точка в середине диапазона, одна точка выше верхней границы рабочего диапазона.
Калибровка должна быть прослеживаема к национальным или международным стандартам (NIST-traceable calibration). Срок действия калибровки обычно составляет один год, после чего требуется повторная поверка.
Единообразие оборудования
Для обеспечения согласованности результатов рекомендуется использовать логгеры одной марки и модели в рамках одного исследования. Это исключает систематические ошибки, связанные с различиями в характеристиках приборов разных производителей.
Анализ результатов и расчет показателей
После завершения сбора данных начинается этап анализа результатов. Этот процесс включает статистическую обработку полученной информации, расчет ключевых показателей и выявление критических зон.
Основные расчетные показатели
Среднекинетическая температура
Среднекинетическая температура (МКТ) является одним из ключевых показателей при оценке условий хранения. Этот параметр учитывает влияние температурных колебаний на скорость химических реакций деградации лекарственных препаратов.
МКТ = -ΔH/R × (ln(e^(-ΔH/RT₁) + e^(-ΔH/RT₂) + ... + e^(-ΔH/RTn))/n) - 273,15
где:
ΔH — энергия активации (обычно 83,144 кДж/моль)
R — универсальная газовая постоянная (8,314 Дж/(моль·К))
T — температура в Кельвинах
n — количество измерений
На практике для упрощенного расчета используют формулу: МКТ = (ΔH/R) / (ln(t₁e^(-ΔH/RT₁) + t₂e^(-ΔH/RT₂) + ... + tne^(-ΔH/RTn))/(t₁ + t₂ + ... + tn)) - 273,15
Статистические показатели
| Показатель | Описание | Критерий оценки |
|---|---|---|
| Минимальная температура | Самое низкое значение за период исследования | Не должна выходить за нижнюю границу диапазона |
| Максимальная температура | Самое высокое значение за период исследования | Не должна выходить за верхнюю границу диапазона |
| Средняя температура | Среднее арифметическое всех измерений | Должна находиться в центре диапазона |
| Стандартное отклонение | Мера разброса значений | Чем меньше, тем стабильнее условия |
| Время в диапазоне | Процент времени нахождения в допустимых пределах | Должно составлять 100% |
Идентификация критических зон
Холодные точки (cold spots) — это зоны, где фиксируются самые низкие температуры в помещении, но при этом значения остаются в пределах допустимого диапазона. Такие зоны оптимальны для размещения препаратов, чувствительных к повышенным температурам.
Горячие точки (hot spots) — участки с максимальными температурами в пределах допустимого диапазона. Здесь следует размещать препараты, устойчивые к температурным воздействиям, или принимать меры по улучшению циркуляции воздуха.
Зоны риска — участки, где температура выходит за установленные пределы или находится близко к граничным значениям. Эти зоны не должны использоваться для хранения продукции до устранения проблем.
Визуализация результатов
Для наглядного представления результатов используются различные графические формы: двухмерные температурные карты по уровням высоты, трехмерные модели распределения температур, графики изменения температуры во времени для каждого датчика, изотермические карты с линиями равных температур.
Оформление отчета по температурному картированию
Отчет по результатам температурного картирования является ключевым документом, который предоставляется контролирующим органам. Неправильное оформление отчета может привести к отказу в принятии результатов исследования.
Структура отчета
Титульный лист отчета должен содержать: наименование организации-исполнителя и заказчика, название объекта картирования, дату проведения исследования, регистрационный номер отчета, подписи ответственных лиц.
Обязательные разделы отчета
Цели и задачи исследования — четкое описание целей проведения температурного картирования, перечень решаемых задач, критерии приемлемости результатов.
Описание объекта — подробные характеристики помещения: геометрические параметры, конструктивные особенности, описание систем климат-контроля, расположение стеллажей и оборудования. К этому разделу прилагаются поэтажные планы с указанием всех элементов.
Методология — обоснование выбранной методики, описание используемого оборудования с приложением сертификатов калибровки, схема размещения датчиков с указанием координат каждого логгера, параметры записи данных (интервал, длительность).
Результаты измерений — таблицы с полными данными от всех датчиков, графики изменения температуры во времени, температурные карты по уровням, расчет статистических показателей для каждой точки измерения.
| Приложение | Содержание | Обязательность |
|---|---|---|
| Приложение 1 | Сертификаты калибровки всех логгеров | Обязательно |
| Приложение 2 | Поэтажные планы с расположением датчиков | Обязательно |
| Приложение 3 | Протокол установки и снятия оборудования | Обязательно |
| Приложение 4 | Полные данные измерений (сырые данные) | Обязательно |
| Приложение 5 | Результаты тепловизионного обследования | Рекомендуется |
Выводы и рекомендации
Заключительная часть отчета должна содержать четкие выводы о соответствии или несоответствии склада требованиям хранения лекарственных препаратов. Если выявлены отклонения, должны быть даны конкретные рекомендации по их устранению.
Рекомендации по размещению датчиков системы постоянного мониторинга — один из важнейших разделов, поскольку именно на основе этих данных будет построена система непрерывного контроля микроклимата.
Критические ошибки, ведущие к отказу в регистрации
Анализ отказов в принятии результатов температурного картирования показывает, что большинство проблем связано с повторяющимися типичными ошибками. Понимание этих ошибок позволяет избежать их в собственной практике.
Ошибки на этапе планирования
Недостаточное количество датчиков
Одна из наиболее частых ошибок — использование слишком малого количества температурных логгеров. Попытка сэкономить на количестве датчиков приводит к неполной картине распределения температур и, как следствие, к необходимости повторного картирования.
Игнорирование зон риска
Часто недооценивается влияние дверей, ворот и окон на температурный режим. Отсутствие датчиков вблизи этих элементов приводит к тому, что критические зоны остаются неохваченными исследованием.
Неправильное время проведения
Проведение картирования в межсезонье, когда системы климат-контроля работают в щадящем режиме, не позволяет выявить проблемы, которые проявятся в экстремальных условиях. Картирование должно проводиться в периоды максимальных нагрузок.
Ошибки при выполнении картирования
| Тип ошибки | Описание | Последствия | Как избежать |
|---|---|---|---|
| Использование некалиброванных приборов | Применение логгеров с истекшим сроком калибровки | Полный отказ в принятии результатов | Проверка сертификатов до начала работ |
| Недостаточная длительность | Измерения менее 7 дней для складов | Неполные данные, требование повтора | Строгое соблюдение рекомендаций ВОЗ |
| Неправильное размещение датчиков | Датчики вблизи источников тепла/холода | Искаженные данные | Соблюдение минимальных расстояний |
| Отсутствие worst-case тестов | Картирование в идеальных условиях | Неполная оценка рисков | Проведение стресс-тестов |
| Картирование пустого склада | Исследование без загрузки | Нерелевантные результаты | Картирование при типичной загрузке |
Проблемы с документированием
Отсутствие фотофиксации является серьезным недостатком. Фотографии должны показывать расположение каждого датчика, общий вид помещения, особенности конструкции. Каждая фотография должна быть промаркирована с указанием даты, времени и места съемки.
Неполные сырые данные — еще одна распространенная проблема. Некоторые исполнители предоставляют только обработанные результаты без исходных данных со всех логгеров. Это недопустимо, так как контролирующие органы должны иметь возможность самостоятельно проверить расчеты.
Ошибки анализа и интерпретации
Игнорирование выходов за пределы
Попытки скрыть или минимизировать значение отклонений температуры за установленные пределы являются грубым нарушением. Все отклонения должны быть зафиксированы, проанализированы, и для них должны быть предложены корректирующие мероприятия.
Неправильный расчет среднекинетической температуры
Использование упрощенных формул или программного обеспечения, не предназначенного для фармацевтической отрасли, может привести к ошибкам в расчетах. Результаты расчета МКТ должны быть воспроизводимыми и проверяемыми.
Отсутствие анализа причин
Недостаточно просто зафиксировать наличие проблемных зон — необходимо провести анализ причин их возникновения. Почему в данной зоне температура отклоняется от нормы? Что можно сделать для исправления ситуации? Без ответов на эти вопросы отчет будет неполным.
Административные ошибки
Работа неквалифицированного персонала — критически важный аспект. Температурное картирование должны проводить специалисты, прошедшие соответствующее обучение и имеющие опыт подобных работ. Сертификаты обучения персонала должны прилагаться к отчету.
Отсутствие утвержденного протокола картирования до начала работ также является ошибкой. Протокол должен быть согласован и утвержден до начала исследования. Изменения в методологию после начала работ не допускаются.
