Навигация по таблицам
- Таблица 1: Основные температурные режимы хранения лекарственных препаратов
- Таблица 2: Допустимые температурные экскурсии и время восстановления
- Таблица 3: Требования к оборудованию для различных температурных режимов
- Таблица 4: Средства мониторинга температурного режима
- Таблица 5: Этапы валидации холодильного оборудования
Таблица 1: Основные температурные режимы хранения лекарственных препаратов
| Температурный режим | Диапазон температур | Применение | Примеры препаратов |
|---|---|---|---|
| Комнатная температура | от +15°C до +25°C | Большинство таблетированных форм, капсулы, порошки | Парацетамол, антибиотики в таблетках, витамины |
| Прохладное место | от +8°C до +15°C | Суппозитории, некоторые мази и кремы | Ректальные свечи, глазные капли, настойки |
| Холодное место (холодовая цепь) | от +2°C до +8°C | Инсулины, вакцины, иммуноглобулины, биопрепараты | Инсулин, вакцины, интерфероны, бактериофаги |
| Замороженное состояние | от -15°C до -25°C | Некоторые вакцины, хладоэлементы | Отдельные иммунобиологические препараты |
| Глубокая заморозка | от -40°C до -60°C | Биологические образцы, специализированные препараты | Клеточные культуры, ферменты |
| Ультранизкотемпературное хранение | от -70°C до -90°C | Биологические материалы, генетические препараты | Генная терапия, стволовые клетки, некоторые вакцины |
Таблица 2: Допустимые температурные экскурсии и время восстановления
| Режим хранения | Допустимая экскурсия | Максимальная длительность | Время восстановления режима | Действия при превышении |
|---|---|---|---|---|
| +2°C до +8°C (холодовая цепь) | до +10°C | не более 30 минут | не более 2 часов | Оценка качества, возможная утилизация |
| +2°C до +8°C (холодовая цепь) | до +12°C | не более 10 минут | не более 1 часа | Немедленная проверка, консультация производителя |
| +15°C до +25°C (комнатная) | до +30°C | не более 24 часов | не более 4 часов | Проверка целостности упаковки |
| -15°C до -25°C (заморозка) | до -10°C | не более 1 часа | не более 3 часов | Проверка состояния препарата |
| -70°C до -90°C (криогенное) | до -60°C | не более 30 минут | немедленно | Срочная оценка пригодности |
Таблица 3: Требования к оборудованию для различных температурных режимов
| Тип оборудования | Температурный диапазон | Обязательные требования | Дополнительные функции |
|---|---|---|---|
| Фармацевтический холодильник | +2°C до +8°C | Встроенный термометр, звуковая сигнализация, автономность 24 часа | Система автоматического размораживания, блокировка дверцы |
| Холодильная камера | +2°C до +8°C | Равномерное распределение температуры, система вентиляции | Двойная дверь, резервное питание |
| Морозильная камера | -15°C до -25°C | Стабильность температуры, отсутствие локальных зон перегрева | Система быстрой заморозки, аварийная сигнализация |
| Ультранизкотемпературный морозильник | -40°C до -86°C | Каскадная холодильная система, защита от перегрева компрессора | Резервная система охлаждения, удаленный мониторинг |
| Криогенный контейнер | до -150°C и ниже | Вакуумная изоляция, система контроля уровня хладагента | Автоматическое пополнение жидкого азота |
| Термоконтейнер | +2°C до +8°C | Хладоэлементы, изоляция, поддержание температуры до 48 часов | Встроенный терморегистратор |
Таблица 4: Средства мониторинга температурного режима
| Тип устройства | Принцип работы | Точность | Частота проверки | Особенности |
|---|---|---|---|---|
| Встроенный термометр | Постоянный контроль температуры в камере | ±0,5°C | Визуальный контроль постоянно | Калибровка 1 раз в год |
| Автономный термометр | Независимое измерение в контрольных точках | ±0,3°C - ±0,5°C | 2 раза в сутки для ИЛП | Размещение в холодной и теплой зонах |
| Терморегистратор | Непрерывная запись температуры с сохранением данных | ±0,4°C | Автоматически каждые 1-15 минут | Формирование отчетов, USB-подключение |
| Термоиндикатор | Визуальная фиксация нарушений температурного режима | Срабатывание при выходе за границы | Однократная проверка | Одноразовые и многоразовые варианты |
| Система онлайн-мониторинга | Беспроводные датчики с передачей данных в облако | ±0,3°C - ±0,5°C | Непрерывный контроль в реальном времени | SMS и email оповещения, удаленный доступ |
| Термограф | Механическая или электронная запись температуры на диаграмме | ±1°C | Смена диаграммы 1 раз в неделю | Визуальная оценка динамики температуры |
Таблица 5: Этапы валидации холодильного оборудования
| Этап валидации | Обозначение | Выполняемые работы | Документация | Периодичность |
|---|---|---|---|---|
| Квалификация проектирования | DQ | Проверка соответствия технических характеристик требованиям | Технический паспорт, сертификаты, спецификации | При вводе в эксплуатацию |
| Квалификация монтажа | IQ | Контроль правильности установки, калибровки измерителей, документации | Протокол монтажа, чертежи расположения | При установке, после переноса |
| Квалификация функционирования | OQ | Температурное картирование пустого оборудования, проверка систем сигнализации | Протокол OQ, термокарта, результаты тестов | Ежегодно или после ремонта |
| Квалификация эксплуатации | PQ | Картирование с загрузкой, определение времени восстановления, проверка аварийных ситуаций | Протокол PQ, заключение о пригодности | Ежегодно |
| Повторная квалификация | RQ | Полная или частичная проверка после модификаций | Протокол RQ, акт проверки | После значительных изменений |
Содержание статьи
- 1. Классификация температурных режимов хранения лекарственных препаратов
- 2. Допустимые температурные экскурсии и их последствия
- 3. Требования к температурному контролю согласно актуальным нормативам
- 4. Валидация и температурное картирование холодильного оборудования
- 5. Системы мониторинга температурного режима
- 6. Транспортировка лекарственных препаратов с контролем температуры
- 7. Средняя кинетическая температура и ее практическое значение
- Часто задаваемые вопросы
1. Классификация температурных режимов хранения лекарственных препаратов
Температурный режим хранения является критическим фактором, обеспечивающим сохранение качества, безопасности и эффективности лекарственных средств на протяжении всего срока годности. Согласно Государственной Фармакопее Российской Федерации XV издания (ГФ XV), введенной в действие в 2023-2025 годах, существует строгая классификация температурных режимов, которая регламентирует условия хранения различных групп препаратов.
Комнатная температура (от +15°C до +25°C)
Данный режим является наиболее распространенным и применяется для хранения большинства лекарственных препаратов. В эту категорию входят таблетки, капсулы, порошки для приготовления суспензий и растворов, большинство антибиотиков в твердой форме, противовоспалительные препараты и многие другие лекарственные средства со стабильными физико-химическими свойствами.
Прохладное место (от +8°C до +15°C)
Этот температурный диапазон предназначен для препаратов, чувствительных к повышенным температурам, но не требующих глубокого охлаждения. В прохладном месте хранят суппозитории (ректальные и вагинальные свечи), некоторые кремы и мази, глазные капли определенных групп, инъекционные растворы отдельных препаратов. Допускается хранение таких препаратов в холодильнике, за исключением лекарственных средств, которые могут изменить свои физико-химические характеристики при температуре ниже +8°C.
Холодное место - холодовая цепь (от +2°C до +8°C)
Режим холодовой цепи является критически важным для термолабильных препаратов, качество которых может необратимо ухудшиться даже при кратковременном отклонении температуры. К таким препаратам относятся инсулины всех типов, вакцины (в том числе от COVID-19, гриппа, полиомиелита), иммунобиологические препараты (интерфероны, иммуноглобулины), бактериофаги, живые бактериальные культуры, многие биотехнологические препараты.
Согласно СанПиН 3.3686-21, действующему с 2021 года, на четвертом уровне холодовой цепи все иммунобиологические лекарственные препараты, в том числе растворители для вакцин, должны храниться в холодильнике при температуре в пределах от +2°C до +8°C включительно.
Замороженное состояние (от -15°C до -25°C)
Некоторые иммунобиологические препараты требуют хранения в замороженном состоянии. Морозильники для холодовой цепи должны обеспечивать стабильный температурный режим без локальных зон перегрева. В морозильных камерах также хранят хладоэлементы, используемые для транспортировки термолабильных препаратов в термоконтейнерах.
Криогенное хранение (от -40°C до -90°C и ниже)
Ультранизкотемпературное хранение применяется для биологических материалов, генно-терапевтических препаратов, стволовых клеток, некоторых вакцин нового поколения. Криогенные морозильники с температурой -70°C...-86°C используют каскадные холодильные системы или криогенные технологии. Такое оборудование оснащается резервными системами охлаждения, системами мониторинга с круглосуточным оповещением и автономным энергоснабжением.
Защита от замораживания
Особую группу составляют препараты, которые нельзя подвергать замораживанию. Согласно СанПиН 3.3686-21, категорически не допускается замораживание адсорбированных препаратов, содержащих адъюванты: коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцины, дифтерийно-столбнячного анатоксина, вакцин против гепатита В и А, субъединичных гриппозных вакцин, инактивированной вакцины против полиомиелита, а также растворителей для вакцин.
2. Допустимые температурные экскурсии и их последствия
Температурная экскурсия представляет собой отклонение фактической температуры хранения от заданного диапазона. Даже кратковременные экскурсии могут привести к деградации активных фармацевтических субстанций, изменению физико-химических свойств препарата и снижению терапевтической эффективности. Согласно ОФС.1.1.0010 ГФ XV, отклонения от регламентируемых условий хранения допускаются однократно только на краткосрочный период, не превышающий 24 часов, если специальные условия не оговорены отдельно.
Типы температурных экскурсий
Положительная экскурсия (превышение температуры)
Наиболее опасным видом отклонения является превышение верхней границы допустимого диапазона. Для препаратов холодовой цепи (+2°C...+8°C) превышение температуры до +10°C допускается не более чем на 30 минут с последующим восстановлением режима в течение 2 часов. При повышении температуры до +12°C максимально допустимое время экскурсии сокращается до 10 минут.
Для иммунобиологических препаратов применяется правило накопительного воздействия. Если препарат подвергся экскурсии до +10°C в течение 20 минут, то в течение следующих 7 дней любое повторное отклонение температуры выше +8°C нежелательно. Суммарное время всех экскурсий должно быть минимизировано для сохранения качества препарата.
Отрицательная экскурсия (понижение температуры)
Для препаратов, хранящихся при комнатной температуре, кратковременное понижение до +10°C...+12°C обычно не критично. Однако для препаратов холодовой цепи, запрещенных к замораживанию, понижение температуры ниже 0°C категорически недопустимо. Замораживание приводит к образованию кристаллов льда, которые разрушают структуру белковых молекул, вызывают агрегацию действующих веществ и необратимо снижают активность препарата.
Время восстановления температурного режима
После температурной экскурсии критически важно время, необходимое для возврата температуры в заданный диапазон. Чем быстрее происходит восстановление режима, тем меньше ущерб для качества препарата. Для холодильных камер время восстановления после открывания двери не должно превышать 3 часов. После отключения электроэнергии фармацевтические холодильники должны сохранять температуру в допустимом диапазоне не менее 24 часов.
Последствия критических экскурсий
При превышении допустимого времени или амплитуды температурной экскурсии необходима оценка качества препаратов. Для иммунобиологических препаратов любое значительное отклонение температуры может привести к необратимому снижению иммуногенной активности, которая не восстанавливается при возврате к нормальной температуре. Наиболее чувствительными к температурным колебаниям являются живые вакцины и препараты, содержащие белковые компоненты.
3. Требования к температурному контролю согласно актуальным нормативам
В Российской Федерации требования к температурному контролю лекарственных препаратов регламентируются несколькими ключевыми документами, актуальными на 2025 год:
Государственная Фармакопея XV издания
ОФС.1.1.0010 «Хранение лекарственных средств», утвержденная Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377, устанавливает общие требования к хранению лекарственных средств и вспомогательных веществ. Согласно этому документу:
- Оборудование для контроля температуры размещается в помещениях в соответствии с результатами температурного картирования, на основании проведенного анализа и оценки рисков
- Контроль и регистрация температуры и влажности должны осуществляться не реже 1 раза в сутки
- Для иммунобиологических препаратов требуется контроль не реже 2 раз в сутки (в начале и конце рабочего дня)
- Пределы допускаемой абсолютной погрешности для электронных температурных датчиков не должны превышать ±1°C
СанПиН 3.3686-21
Санитарно-эпидемиологические правила «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней», утвержденные Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2021 № 4, содержат раздел XLVIII, посвященный условиям транспортирования и хранения иммунобиологических лекарственных препаратов. Этот документ заменил ранее действовавший СП 3.3.2.3332-16.
Основные требования СанПиН 3.3686-21 к холодовой цепи:
- Четырехуровневая система холодовой цепи от производителя до потребителя
- Температура хранения на всех уровнях: от +2°C до +8°C включительно
- Обязательное ведение журнала регистрации поступления и отправления ИЛП
- Использование термоиндикаторов с идентификационными номерами
- Категорический запрет замораживания адсорбированных препаратов
Правила надлежащей дистрибьюторской практики ЕАЭС
Правила надлежащей дистрибьюторской практики в рамках Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 80 (вступили в силу 27.04.2018), устанавливают требования для всех участников цепи поставки лекарственных средств на территории государств-членов ЕАЭС.
Основные принципы GDP в части температурного контроля
Метрологический контроль: GDP устанавливает обязательность метрологического контроля температурного режима на всех этапах реализации лекарственных препаратов. Все средства измерения температуры должны быть внесены в Государственный реестр средств измерений и проходить регулярную поверку.
Система управления рисками: Центральным элементом GDP является систематический процесс оценки, контроля и обзора рисков для качества лекарственных средств. В отношении температурного контроля проводится анализ всех потенциальных точек риска: отключение электроэнергии, выход из строя холодильного оборудования, человеческий фактор при погрузочно-разгрузочных работах, сезонные колебания температуры при транспортировке.
Ответственное лицо: В рамках GDP вводится понятие ответственного лица, которому доверяется создание и поддержание системы обеспечения качества дистрибьютора. В компетенцию ответственного лица входит организация температурного контроля, проведение внутренних аудитов, работа с рекламациями и отзывы продукции при нарушении условий хранения.
Температурное картирование помещений
Перед началом использования помещений для хранения проводится первоначальное температурное картирование в условиях, отражающих параметры эксплуатации. Оборудование для контроля температуры размещается в соответствии с результатами анализа температурного картирования в точках наиболее значительного колебания температуры. Картирование выявляет зоны температурной неоднородности и определяет критические точки.
Документация и прослеживаемость
Регистрационные записи должны демонстрировать установленные для помещений режимы температуры и влажности, а при их несоответствии - принятые корректирующие действия. Все данные температурного мониторинга должны храниться не менее 5 лет и быть доступными для проверки контролирующими органами.
4. Валидация и температурное картирование холодильного оборудования
Валидация холодильного оборудования представляет собой документированное подтверждение того, что оборудование способно на постоянной основе поддерживать заданный температурный режим в установленных пределах. Процесс валидации включает несколько последовательных этапов квалификации, каждый из которых документируется в отдельном протоколе.
Квалификация проектирования (DQ - Design Qualification)
На этапе DQ проводится анализ технической документации оборудования. Проверяется соответствие технических характеристик холодильника или камеры требованиям к хранению конкретных групп препаратов. Анализируются параметры производительности, энергопотребления, системы аварийной сигнализации, автономности работы при отключении электроэнергии. Все сертификаты соответствия, паспорта оборудования и руководства по эксплуатации проходят экспертную оценку.
Квалификация монтажа (IQ - Installation Qualification)
IQ включает проверку правильности установки оборудования согласно требованиям производителя. Контролируется качество монтажа, внешний вид, комплектность холодильной системы. Особое внимание уделяется калибровке критических измерителей температуры - все термометры и датчики должны иметь действующие свидетельства о поверке. Проверяется наличие и правильность оформления эксплуатационной документации, стандартных операционных процедур по работе с оборудованием.
Квалификация функционирования (OQ - Operational Qualification)
На стадии OQ проводится температурное картирование пустого оборудования. Это наиболее трудоемкий и важный этап валидации. В холодильную камеру устанавливается от 9 до 27 датчиков температуры (в зависимости от объема) на разных уровнях по высоте и в различных зонах по площади. Регистрация температуры ведется непрерывно в течение 7 суток.
Для холодильной камеры объемом 10 кубических метров устанавливается 15 датчиков: 5 датчиков на нижнем уровне (15 см от пола), 5 датчиков на среднем уровне (середина высоты), 5 датчиков на верхнем уровне (15 см от потолка). В каждом уровне датчики размещаются в углах и центре для выявления зон неоднородности температуры.
В процессе OQ проводятся следующие критические тесты:
- Проверка стабильности поддержания температуры в установленном диапазоне
- Определение времени достижения рабочего режима после загрузки
- Тест на открывание дверей с измерением времени восстановления температуры
- Имитация аварийной ситуации с отключением электроэнергии
- Проверка срабатывания системы аварийной сигнализации
Квалификация эксплуатации (PQ - Performance Qualification)
PQ подтверждает, что холодильное оборудование функционирует надлежащим образом в реальных условиях эксплуатации с загрузкой продукцией. Проводится повторное температурное картирование с загрузкой камеры на 50-70% объема. Определяется однородность распределения температуры по всему объему с учетом размещения продукции. Рассчитывается средняя кинетическая температура, которая учитывает влияние температурных колебаний на стабильность препаратов.
Определение критических параметров
В процессе PQ выявляются «холодные» и «горячие» точки внутри камеры. Холодная точка обычно находится вблизи источника холода, горячая - в зоне, наиболее удаленной от холодильного агрегата или у дверцы. В этих критических точках устанавливаются постоянные датчики системы мониторинга. Определяется максимально допустимое время открывания двери, после которого температура выходит за допустимые пределы. Для большинства фармацевтических холодильников это время составляет 2-5 минут.
Повторная валидация
Валидация холодильного оборудования не является однократной процедурой. Повторная квалификация проводится ежегодно для подтверждения соответствия оборудования требованиям. После проведения капитального ремонта, замены компрессора или других значительных модификаций необходима полная повторная валидация. При переносе оборудования в другое помещение требуется как минимум проведение IQ и OQ.
5. Системы мониторинга температурного режима
Непрерывный мониторинг температуры является обязательным требованием для обеспечения качества лекарственных препаратов. Современные системы мониторинга обеспечивают круглосуточный контроль температурных условий, автоматическую регистрацию данных и мгновенное оповещение персонала о любых отклонениях от заданных параметров.
Классификация средств температурного контроля
Термометры
Термометры являются базовым средством контроля температуры. Встроенные термометры интегрированы в конструкцию холодильного оборудования и обеспечивают постоянную индикацию текущей температуры на цифровом дисплее. Автономные термометры размещаются в критических точках, определенных при температурном картировании. Согласно требованиям СанПиН 3.3686-21, для контроля холодовой цепи иммунобиологических препаратов холодильник должен быть оснащен достаточным количеством средств контроля температуры.
Терморегистраторы
Терморегистраторы представляют собой автономные устройства с встроенной памятью для непрерывной записи температуры. Современные логгеры имеют точность измерения ±0,3°C...±0,5°C и могут хранить данные за несколько месяцев работы. Устройства программируются на установленный интервал регистрации (обычно каждые 1-15 минут) и автоматически формируют отчеты в формате PDF или Excel. Логгеры с USB-интерфейсом подключаются к компьютеру для считывания данных и программирования параметров.
Термоиндикаторы
Термоиндикаторы - это приборы визуальной фиксации нарушений температурного режима. В устройство закладывается допустимый диапазон температур, и при выходе за установленные границы происходит необратимое изменение цветового индикатора. Различают химические индикаторы (основаны на необратимой химической реакции при определенной температуре) и электронные индикаторы с LED-дисплеем. Термоиндикаторы применяются преимущественно для контроля транспортировки, особенно при перевозках на дальние расстояния.
Системы онлайн-мониторинга
Современные системы автоматизированного мониторинга представляют собой комплексное решение для контроля температуры и влажности на фармацевтических складах и в аптеках. Система состоит из трех основных компонентов: беспроводные датчики с передачей данных, центральное устройство сбора и передачи данных, облачный сервис для хранения и анализа информации.
Преимущества систем онлайн-мониторинга
- Непрерывная регистрация данных 24 часа в сутки без участия персонала
- Мгновенное оповещение при отклонениях - система автоматически отправляет SMS, email или push-уведомления
- Удаленный доступ позволяет просматривать текущие показания через веб-браузер или мобильное приложение
- Автоматическое формирование отчетов упрощает документирование и подготовку к проверкам
Требования к размещению датчиков
Датчики постоянного мониторинга размещаются в соответствии с результатами температурного картирования. В каждой холодильной камере устанавливается минимум два датчика - в холодной и горячей точках. Для крупных складских помещений количество датчиков рассчитывается исходя из площади: один датчик на каждые 50-100 квадратных метров помещения. Датчики не должны устанавливаться в непосредственной близости от источников тепла или холода, дверей, окон, вентиляционных отверстий.
Калибровка и поверка
Все средства измерения температуры, используемые в фармацевтической отрасли, должны быть внесены в Государственный реестр средств измерений РФ. Регулярная поверка проводится аккредитованными метрологическими службами. Межповерочный интервал для большинства терморегистраторов составляет 2 года, для термометров - 1 год. Между поверками может проводиться калибровка - сличение показаний рабочего прибора с эталонным термометром.
6. Транспортировка лекарственных препаратов с контролем температуры
Транспортировка является одним из наиболее критических этапов обращения лекарственных средств, так как на этом этапе препараты наиболее уязвимы к температурным колебаниям. Даже кратковременное нарушение температурного режима при транспортировке может привести к необратимой потере качества препарата. Согласно требованиям Правил надлежащей дистрибьюторской практики ЕАЭС и СанПиН 3.3686-21, необходимо обеспечить соблюдение условий хранения лекарственных средств и сохранения их целостности при транспортировании.
Виды транспортных средств для температурно-контролируемых перевозок
Автомобильные рефрижераторы
Авторефрижераторы оснащены холодильными установками, которые активно поддерживают заданную температуру на протяжении всего пути следования. Современные рефрижераторы способны работать в нескольких температурных режимах: +15°C...+25°C для препаратов комнатной температуры, +2°C...+8°C для холодовой цепи, -20°C для замороженных препаратов, -70°C для ультранизкотемпературных препаратов. Кузов рефрижератора может быть разделен на зоны с раздельным температурным контролем, что позволяет одновременно перевозить препараты с разными требованиями к хранению.
Изотермические фургоны
Изотермические фургоны имеют герметично закрытый кузов с теплоизоляцией, который защищает груз от внешних температурных воздействий. Такие транспортные средства используются для перевозок на короткие расстояния или в сочетании с термоконтейнерами и хладоэлементами. Изотермические фургоны не имеют активной системы охлаждения, поэтому длительность транспортировки ограничена временем сохранения температуры хладоэлементами.
Термоконтейнеры и упаковка
Термоконтейнеры представляют собой изолированные емкости с хладоэлементами, способные поддерживать заданную температуру в течение определенного времени. Согласно СанПиН 3.3686-21, термоконтейнеры объемом до 30 дм³ относятся к категории «медицинские сумки-холодильники». Пассивные термоконтейнеры используют хладоэлементы, предварительно охлажденные до требуемой температуры. Качественные термоконтейнеры поддерживают температуру +2°C...+8°C в течение 48-96 часов в зависимости от внешних условий.
Для поддержания температуры +2°C...+8°C в термоконтейнере объемом 50 литров при транспортировке в течение 24 часов при внешней температуре +25°C требуется 4-6 хладоэлементов массой по 0,4 кг каждый. Хладоэлементы размещаются: 2 элемента на дне контейнера, 2 элемента по бокам, 2 элемента сверху. Между препаратами и хладоэлементами обязательно размещается прокладочный материал для предотвращения прямого контакта и замораживания. Подготовка хладоэлементов должна производиться в точном соответствии с инструкцией производителя и требованиями паспорта термоконтейнера.
Валидация транспортного средства
Авторефрижераторы, используемые для перевозки лекарственных препаратов, подлежат обязательной квалификации. Валидация автотранспорта проводится в основных температурных режимах: +2°C...+8°C, +8°C...+15°C, +15°C...+25°C. Процесс валидации включает температурное картирование кузова с полной загрузкой и фиксацией времени входа в заданный режим, проверку работы холодильной установки в экстремальных условиях, квалификацию по маршруту с имитацией реальных условий эксплуатации.
Мониторинг температуры при транспортировке
Во время транспортировки обязательно использование терморегистраторов. В кузове рефрижератора устанавливаются логгеры с внешними датчиками, которые размещаются в критических точках груза. Для контроля транспортировки в термоконтейнерах используются компактные автономные логгеры, которые помещаются непосредственно в упаковку с препаратом. По прибытии груза в пункт назначения терморегистратор извлекается, и формируется отчет о температурном профиле перевозки. Отчет прикладывается к сопроводительным документам и служит подтверждением соблюдения условий транспортировки.
Действия при нарушении температурного режима в пути
При обнаружении отклонения температуры во время транспортировки необходимо немедленно принять меры по восстановлению температурного режима. Партия препарата должна быть помещена на карантин по прибытии в пункт назначения. Проводится оценка степени и продолжительности температурной экскурсии. Решение о пригодности препарата принимается на основании анализа температурных данных, консультации с производителем и, при необходимости, лабораторных испытаний. Все случаи нарушения температурного режима документируются в журнале отклонений.
7. Средняя кинетическая температура и ее практическое значение
Средняя кинетическая температура (Mean Kinetic Temperature, MKT) представляет собой расчетный показатель, который отражает суммарное воздействие температурных колебаний на стабильность лекарственного препарата в течение определенного периода времени. В отличие от простой арифметической средней температуры, MKT учитывает экспоненциальную зависимость скорости химических реакций деградации от температуры согласно уравнению Аррениуса.
Физический смысл средней кинетической температуры
MKT показывает, какая постоянная температура оказала бы такое же влияние на стабильность препарата, как наблюдаемые температурные колебания. Если в холодильной камере температура колебалась между +4°C и +7°C, средняя арифметическая составит +5,5°C, однако средняя кинетическая температура будет выше из-за того, что воздействие повышенных температур на деградацию препарата более значимо, чем пониженных.
Формула расчета MKT
Средняя кинетическая температура рассчитывается по формуле, предложенной J.D. Haynes в 1971 году:
где:
ΔH - энергия активации для реакций деградации (обычно принимается 83,144 кДж/моль для лекарственных препаратов)
R - универсальная газовая постоянная (8,314 Дж/(моль×К) или 0,008314 кДж/(моль×К))
Ti - температура в каждой точке измерения (в градусах Кельвина)
n - количество измерений
Пример расчета:
В холодильной камере проведены измерения температуры каждый час в течение 7 суток (168 измерений). Температура колебалась от +3°C до +8°C. После подстановки всех значений в формулу получена средняя кинетическая температура +6,2°C. Это означает, что воздействие наблюдаемых колебаний эквивалентно постоянному хранению при +6,2°C.
Применение MKT в фармацевтической практике
Оценка пригодности складских помещений
MKT используется при валидации складов и холодильных камер для оценки соответствия условий хранения требованиям. Согласно рекомендациям ВОЗ и ICH Q1A, средняя кинетическая температура для помещений хранения при комнатной температуре не должна превышать +25°C. Для холодовой цепи MKT должна находиться в диапазоне +2°C...+8°C с учетом кратковременных экскурсий.
Анализ температурных экскурсий
При анализе температурных отклонений MKT помогает оценить совокупное воздействие нескольких экскурсий на качество препарата. Если расчетная средняя кинетическая температура с учетом всех экскурсий не превышает максимально допустимую температуру хранения, препарат может быть признан пригодным к использованию при условии подтверждения производителем.
Ограничения применения MKT
Концепция средней кинетической температуры имеет определенные ограничения. Она применима только к препаратам, деградация которых подчиняется уравнению Аррениуса и происходит за счет химических реакций. Для биологических препаратов, таких как вакцины и белковые препараты, механизм деградации может быть более сложным, и простое применение MKT может быть некорректным. Кроме того, MKT не учитывает воздействие экстремально высоких или низких температур, которые могут вызвать необратимые физические изменения в препарате.
