Содержание статьи
- Роль термической обработки в фармацевтическом производстве
- Типы автоклавов: вакуумные и гравитационные системы
- Параметры стерилизации и концепция F0
- Исследования распределения и проникновения тепла
- Биологические и химические индикаторы стерилизации
- Вакуумные сушилки в фармацевтике
- Температурное картирование и проблема холодных точек
- Валидация процессов термической обработки
- Часто задаваемые вопросы
Роль термической обработки в фармацевтическом производстве
Термическая обработка является фундаментальным процессом в фармацевтическом производстве, обеспечивающим микробиологическую безопасность лекарственных препаратов. Стерилизация представляет собой валидируемый процесс, используемый для освобождения продукта, оборудования и упаковки от живых микроорганизмов и их спор. Согласно требованиям надлежащей производственной практики (GMP), термическая обработка должна проводиться с использованием квалифицированного оборудования и валидированных процессов.
В фармацевтической промышленности применяются два основных метода термической обработки: влажная термическая обработка (паровая стерилизация в автоклавах) и сухая термическая обработка. Выбор метода зависит от характеристик обрабатываемого материала, его термостабильности и требований к конечному продукту. Для стерильных лекарственных форм предпочтительным является метод финишной стерилизации в конечной упаковке, когда это технологически возможно.
Типы автоклавов: вакуумные и гравитационные системы
Современные фармацевтические автоклавы классифицируются по принципу удаления воздуха из стерилизационной камеры. Понимание различий между типами автоклавов критически важно для правильного выбора оборудования и обеспечения эффективной стерилизации.
Вакуумные автоклавы класса B
Вакуумные (форвакуумные) автоклавы представляют собой наиболее совершенный тип стерилизационного оборудования. Специальный вакуумный насос создает предварительный вакуум в камере, удаляя воздух перед подачей пара. Этот процесс обеспечивает равномерное проникновение пара во все труднодоступные места, включая внутренние полости инструментов, пористые материалы и упакованные изделия.
| Характеристика | Вакуумные автоклавы | Гравитационные автоклавы |
|---|---|---|
| Принцип удаления воздуха | Вакуумный насос создает разрежение | Пар вытесняет воздух под действием гравитации |
| Время прогрева | Быстрый выход на режим (5-10 минут) | Медленный прогрев (до 25 минут) |
| Вакуумная сушка | Присутствует, остаточная влажность менее 1% | Отсутствует или затруднена, влажность 3-5% |
| Типы загрузки | Любые материалы, включая пористые, полостные, упакованные | Ограниченный спектр: гладкие, неупакованные изделия |
| Качество стерилизации | Высокое, соответствует классу B | Удовлетворительное при правильной эксплуатации |
| Требования к обслуживанию | Стандартное регулярное обслуживание | Требуется более частое и тщательное обслуживание |
Гравитационные автоклавы
В гравитационных автоклавах удаление воздуха происходит за счет естественной конвекции: горячий пар тяжелее воздуха и вытесняет его через дренажное отверстие в нижней части камеры. Данный тип автоклавов имеет существенные ограничения: невозможность полного удаления воздуха из полостей, отсутствие эффективной сушки, риск повторной контаминации изделий из-за остаточной влаги.
Параметры стерилизации и концепция F0
Параметр F0 представляет собой стандартизированную меру летальности процесса стерилизации, выраженную в минутах эквивалентного времени при температуре 121°C. Концепция F0 позволяет сравнивать эффективность различных режимов стерилизации и обеспечивать воспроизводимость процесса.
Расчет параметра F0
Значение F0 рассчитывается на основе интегрирования температуры во времени с учетом температурного коэффициента инактивации микроорганизмов. Стандартное значение F0 для стерилизации фармацевтических изделий составляет 15 минут, что обеспечивает снижение популяции наиболее устойчивых спорообразующих бактерий на 12 логарифмических порядков.
Основные принципы расчета F0
Формула расчета: Значение F0 накапливается при температурах выше 100°C, причем каждое повышение температуры на 10°C увеличивает летальность в 10 раз (z-значение = 10°C).
Типичные значения F0:
- Стандартная стерилизация: F0 = 15 минут при 121°C
- Стерилизация с запасом (overkill): F0 = 8 минут при 121°C
- Термолабильные продукты: возможны сниженные значения F0 при документированном обосновании
| Температура, °C | Время экспозиции для F0=15 мин | Относительная летальность |
|---|---|---|
| 110 | Более 3 часов | 0,079 |
| 115 | Около 90 минут | 0,25 |
| 121 | 15 минут | 1,0 |
| 124 | Около 8 минут | 2,0 |
| 130 | Около 2 минут | 7,9 |
Критические параметры процесса стерилизации
Исследования распределения и проникновения тепла
Исследования распределения и проникновения тепла (Heat Distribution and Heat Penetration Studies) являются обязательными этапами валидации автоклавов. Эти исследования подтверждают способность стерилизатора достигать и поддерживать необходимую температуру во всех точках камеры и внутри загрузки.
Исследование распределения тепла в пустой камере
Исследование распределения тепла проводится в пустой камере автоклава для определения равномерности нагрева. В различных точках камеры размещается не менее 16 калиброванных термопар, которые непрерывно регистрируют температуру на протяжении всего цикла стерилизации. Критерий приемлемости: все точки должны достигать температуры в диапазоне 121-123°C в течение периода выдержки, температурный разброс не должен превышать 2°C.
| Этап исследования | Количество тестов | Критерии приемлемости |
|---|---|---|
| Распределение тепла (пустая камера) | 3 последовательных цикла | Температура 121-123°C во всех точках, разброс ≤2°C |
| Проникновение тепла (с загрузкой) | 3 цикла для каждого типа загрузки | Температура ≥121°C во всех точках загрузки, F0 ≥15 минут |
| Биологическая валидация | 3 цикла с биоиндикаторами | Снижение популяции ≥6 логарифмов |
Исследование проникновения тепла в загрузке
После подтверждения равномерности распределения тепла в пустой камере проводится исследование с типичной производственной загрузкой. Термопары помещаются в наиболее труднодоступные точки внутри упаковок, флаконов, пористых материалов. Это исследование выявляет потенциальные холодные точки, где температура достигается с задержкой.
Биологические и химические индикаторы стерилизации
Биологические и химические индикаторы являются неотъемлемой частью контроля эффективности стерилизации. Они обеспечивают независимое подтверждение достижения необходимых параметров процесса.
Биологические индикаторы
Биологические индикаторы представляют собой носители с известным количеством спор высокоустойчивых микроорганизмов. Для паровой стерилизации используется Bacillus stearothermophilus (Geobacillus stearothermophilus) со споровой популяцией не менее 1×10⁶ спор на носитель. Величина D-value (время, необходимое для снижения популяции на 90%) для этого микроорганизма при 121°C составляет более 1,5 минут.
| Класс индикатора | Назначение | Параметры контроля |
|---|---|---|
| Класс 1 | Индикатор процесса | Показывает, что изделие прошло через процесс стерилизации |
| Класс 2 | Специальные тесты (Bowie-Dick) | Контроль удаления воздуха из камеры |
| Класс 3 | Одновариантный | Контроль одного параметра (например, температуры) |
| Класс 4 | Многовариантный | Контроль двух или более параметров |
| Класс 5 | Интегрирующий | Реагирует на все критические параметры, эквивалентен биоиндикатору |
| Класс 6 | Эмулирующий | Точно повторяет реакцию на специфический цикл стерилизации |
Химические индикаторы
Химические индикаторы меняют цвет при воздействии параметров стерилизации. Интегрирующие индикаторы класса 5 реагируют на комбинацию времени, температуры и качества пара, обеспечивая быстрый визуальный контроль эффективности цикла. Они не заменяют биологические индикаторы, но дополняют систему контроля качества.
Вакуумные сушилки в фармацевтике
Вакуумные сушилки играют критическую роль в фармацевтическом производстве, обеспечивая бережное удаление влаги из термочувствительных активных фармацевтических ингредиентов и промежуточных продуктов. Применение вакуума снижает температуру кипения растворителей, что позволяет проводить сушку при более низких температурах и предотвращает деградацию термолабильных веществ.
Типы вакуумных сушилок
Полочные вакуумные сушилки
Полочные сушилки серий YZG/FZG представляют собой статические системы с регулируемыми полками. Материал загружается в лотки, которые размещаются на полках внутри вакуумной камеры. Нагрев осуществляется через рубашку камеры с использованием пара или термомасла. Остаточное давление обычно составляет 0,01-0,1 атм, температура сушки регулируется в диапазоне 40-110°C.
Двухконусные вакуумные сушилки
Двухконусные сушилки (BICUUM) имеют вращающийся корпус конической формы с двойной рубашкой. Вращение обеспечивает постоянное перемещение продукта и контакт с нагретой поверхностью без механической мешалки, что особенно важно для кристаллических и хрупких материалов. Такая конструкция обеспечивает бережную сушку с минимальной деградацией продукта.
Распылительные вакуумные сушилки
Вакуумные распылительные сушилки серии YC сочетают преимущества распылительной технологии и вакуумной обработки. Раствор распыляется в мелкие капли в атмосфере инертного газа при пониженном давлении. Это позволяет работать с термочувствительными органическими растворителями при температурах ниже 50°C, обеспечивая высокую степень восстановления продукта.
| Тип сушилки | Температура сушки | Остаточная влажность | Применение |
|---|---|---|---|
| Полочная вакуумная | 40-110°C | 0,5-2% | Активные субстанции, промежуточные продукты |
| Двухконусная вращающаяся | 50-90°C | 0,3-1% | Кристаллические продукты, термочувствительные вещества |
| Распылительная вакуумная | 30-50°C | 1-3% | Получение порошков из растворов, органические растворители |
| Лиофильная (сублимационная) | От -50 до +40°C | Менее 1% | Биопрепараты, вакцины, белковые препараты |
Требования GMP к вакуумным сушилкам
Вакуумные сушилки для фармацевтического производства должны соответствовать строгим требованиям. Камера и парогенератор изготавливаются из нержавеющей стали AISI 316L с шероховатостью поверхности не более 0,8 мкм. Оборудование должно обеспечивать возможность стерилизации на месте (SIP) и очистки на месте (CIP). Система управления должна обеспечивать регистрацию всех критических параметров процесса.
Температурное картирование и проблема холодных точек
Температурное картирование представляет собой систематическое исследование распределения температуры в помещениях, оборудовании и внутри загрузок. Согласно Приказу Минздрава РФ №646н от 31.08.2016, температурное картирование является обязательным требованием для фармацевтических складов, аптек и производственных помещений.
Методология температурного картирования
Процесс картирования включает несколько этапов. На этапе подготовки определяются зоны исследования, разрабатывается схема размещения датчиков, учитывающая расположение дверей, окон, оборудования климат-контроля. Количество точек измерения рассчитывается исходя из объема помещения, обычно применяется правило: минимум одна точка на каждые 3 метра высоты и одна точка на каждые 50-100 м² площади.
На этапе измерений калиброванные регистраторы температуры (логгеры) устанавливаются в запланированных точках на высоте 150-170 см от пола, на расстоянии не менее 3 метров от дверей, окон и оборудования климат-контроля. Регистрация ведется непрерывно в течение минимум 3 суток для холодильных камер и 5 суток для помещений с комнатной температурой. Измерения проводятся в различные сезоны года для учета влияния внешних климатических условий.
| Параметр | Холодильные камеры | Помещения комнатной температуры |
|---|---|---|
| Длительность измерений | Минимум 3 суток | Минимум 5 суток |
| Интервал записи | 1-5 минут | 5-15 минут |
| Точность датчиков | ±0,3°C | ±0,5°C |
| Сезонность | Зима и лето | Все четыре сезона (или минимум зима/лето) |
| Допустимый разброс температур | ±2°C от целевого значения | ±3°C от целевого значения |
Выявление и устранение холодных точек
Холодные точки - это зоны, где температура систематически отличается от среднего значения по помещению или не достигает необходимого уровня при стерилизации. В автоклавах наиболее вероятная холодная точка находится в дренажном стоке на дне камеры, так как там скапливается конденсат. В складских помещениях холодные точки обычно располагаются вблизи дверей, ворот, в углах помещений.
Определение мест установки датчиков мониторинга
На основании результатов температурного картирования определяются оптимальные места для установки стационарных датчиков системы непрерывного мониторинга. Датчики размещаются в точках, представляющих типичные условия хранения, а также в выявленных критических зонах и холодных точках. Такой подход позволяет использовать минимальное количество датчиков при максимальном контроле.
Валидация процессов термической обработки
Валидация представляет собой документированное подтверждение того, что процесс термической обработки последовательно производит продукт, соответствующий заранее установленным спецификациям и характеристикам качества. Валидация включает три основных этапа: квалификация монтажа (IQ), квалификация функционирования (OQ) и квалификация эксплуатации (PQ).
Этапы валидации автоклавов
Квалификация монтажа (IQ) подтверждает, что автоклав установлен в соответствии с проектной документацией и требованиями производителя. Проверяется комплектность оборудования, правильность подключения коммуникаций, наличие и калибровка измерительных приборов, соответствие помещения требованиям GMP.
Квалификация функционирования (OQ) демонстрирует, что автоклав работает в соответствии с установленными параметрами во всем диапазоне рабочих условий. Проводятся испытания всех систем: вакуумирования, нагрева, контроля давления и температуры, систем безопасности и блокировок.
Квалификация эксплуатации (PQ) подтверждает, что автоклав последовательно обеспечивает требуемый уровень стерилизации при работе с типичными производственными загрузками. На этом этапе выполняются исследования распределения и проникновения тепла, биологическая валидация с использованием биоиндикаторов.
| Этап валидации | Ключевые испытания | Критерии приемлемости |
|---|---|---|
| IQ - Квалификация монтажа | Проверка комплектности, документации, калибровки приборов | Соответствие спецификациям, наличие всех документов |
| OQ - Квалификация функционирования | Испытание систем, тест Боуи-Дика, проверка блокировок | Все системы работают в заданных пределах |
| PQ - Квалификация эксплуатации | Распределение/проникновение тепла, биовалидация | F0≥15 мин, снижение популяции ≥6 log |
Ревалидация и текущий контроль
Периодическая ревалидация проводится не реже одного раза в год или при любых изменениях, которые могут повлиять на процесс стерилизации. К таким изменениям относятся: модификация загрузки, ремонт критических систем автоклава, изменение типа упаковки, изменение расположения оборудования.
Текущий контроль качества стерилизации включает физический контроль параметров процесса по показаниям приборов, химический контроль с использованием индикаторов класса 4-5 в каждом цикле, периодический биологический контроль с частотой, определенной на основе анализа рисков, обычно еженедельно или ежемесячно.
Часто задаваемые вопросы
Отказ от ответственности
Данная статья носит исключительно информационно-ознакомительный характер и не является руководством к действию. Информация предназначена для общего ознакомления с вопросами термической обработки в фармацевтике и не может заменить профессиональную консультацию специалистов, изучение нормативной документации и проведение соответствующего обучения персонала.
Внедрение процессов термической обработки, валидация оборудования и разработка методик должны проводиться квалифицированными специалистами с учетом специфики конкретного производства, требований действующего законодательства и международных стандартов GMP.
Автор не несет ответственности за любые последствия применения информации, изложенной в данной статье, без надлежащей профессиональной оценки и адаптации к конкретным условиям.
Источники информации
- Фармакопейная статья ОФС.1.1.0016.15 "Стерилизация" - Государственная Фармакопея Российской Федерации
- ГОСТ Р 52249-2009 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств"
- ГОСТ Р ИСО 20857-2016 "Стерилизация медицинской продукции. Горячий воздух"
- Приказ Минздрава РФ №646н от 31.08.2016 "Об утверждении правил надлежащей практики хранения и перевозки лекарственных препаратов"
- Руководство ВОЗ по надлежащей производственной практике (GMP)
- Европейский стандарт EN 285 для больших паровых стерилизаторов
- Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 1 марта 2021 г. № 6 "О Руководстве по асептическим процессам в фармацевтическом производстве"
- Научные публикации по валидации процессов стерилизации из международных баз данных ResearchGate и Pharmaguideline
- Техническая документация производителей фармацевтического оборудования, соответствующего стандартам GMP
