Валидация жизненного цикла: Таблицы IQ OQ PQ, протоколы и критерии приемки по GMP

Таблица 1: Сравнительная характеристика стадий IQ, OQ, PQ

Таблица 2: Основные тесты и проверки на каждой стадии валидации

Таблица 3: Документация на стадиях валидационного жизненного цикла

Таблица 4: Категории оборудования по GAMP 5

Таблица 5: Сравнение комиссионирования, квалификации и валидации

1. Концепция Validation Lifecycle в фармацевтическом производстве

Validation Lifecycle представляет собой комплексный подход к обеспечению качества в фармацевтической промышленности, охватывающий весь жизненный цикл производственного процесса от проектирования до вывода из эксплуатации. Данная концепция основывается на принципах Good Manufacturing Practice и регулируется международными стандартами FDA, EMA, ICH и другими регуляторными органами.

Согласно руководству FDA "Process Validation: General Principles and Practices" от 2011 года, жизненный цикл валидации процесса включает три ключевые стадии. Первая стадия — проектирование процесса, на которой определяются коммерческая стратегия производства и контрольная стратегия на основе знаний о продукте и процессе, полученных в ходе разработки и масштабирования. Вторая стадия — квалификация процесса, включающая проектную квалификацию, квалификацию оборудования (IQ, OQ) и квалификацию производительности (PQ). Третья стадия — продолжительная верификация процесса, обеспечивающая постоянное подтверждение того, что процесс остается в состоянии контроля во время коммерческого производства.

Основные принципы валидационного жизненного цикла

Современный подход к валидации базируется на концепции Quality by Design, предполагающей проактивное управление рисками и научное понимание процесса. Европейское руководство EU GMP Annex 15 подчеркивает, что валидация должна демонстрировать, что критические характеристики качества достигаются последовательно путем проектирования и контроля исходных материалов и параметров процесса.

Жизненный цикл валидации интегрирован с фармацевтической системой качества согласно ICH Q10 и включает управление рисками для качества на основе ICH Q9. Это означает, что объем и глубина валидационных активностей определяются на основе оценки рисков, что позволяет сфокусировать усилия на наиболее критичных аспектах, влияющих на качество продукта и безопасность пациентов.

2. Стадия IQ: Installation Qualification

Installation Qualification является первой и фундаментальной стадией квалификации оборудования, представляя собой документированное подтверждение того, что оборудование, системы и помещения установлены в соответствии с утвержденными спецификациями проекта и рекомендациями производителя. Согласно определению EU GMP Annex 15, IQ подтверждает, что установленное или модифицированное оборудование соответствует утвержденному проекту.

Ключевые элементы IQ

Проведение IQ начинается с подготовки и утверждения протокола IQ, который должен включать четкие критерии приемки, методологию проверок и распределение ответственности. Протокол разрабатывается на основе пользовательских требований (URS) и проектной спецификации (Design Specification), утверждается подразделением контроля качества до начала работ.

Документальная проверка составляет значительную часть IQ и включает верификацию наличия и актуальности всех необходимых документов. Это сертификаты на материалы изготовления, чертежи оборудования, инструкции по эксплуатации и обслуживанию, сертификаты калибровки измерительных приборов, декларации соответствия стандартам безопасности. Каждый документ должен быть проверен на соответствие требованиям и прослеживаемость.

Критерии приемки IQ

Критерии приемки для IQ должны быть конкретными, измеримыми и однозначно интерпретируемыми. Типичные критерии включают полное соответствие установленного оборудования спецификации заказа, наличие всех требуемых сертификатов и документов, правильность всех подключений и коммуникаций согласно проектным схемам, соответствие параметров электроснабжения требованиям оборудования с отклонением не более допустимого производителем.

Калибровка контрольно-измерительных приборов и автоматики должна быть выполнена аккредитованной организацией или метрологической службой предприятия. Погрешность измерительных приборов должна быть не менее чем в три раза меньше допуска на контролируемый параметр. Все отклонения от установленных критериев должны быть задокументированы, расследованы и устранены до утверждения отчета IQ.

3. Стадия OQ: Operational Qualification

Operational Qualification представляет собой документированное подтверждение того, что системы и оборудование работают согласно предусмотренным спецификациям во всех предполагаемых диапазонах эксплуатации. В отличие от статических проверок IQ, OQ фокусируется на динамических функциональных тестах, проверке работоспособности всех режимов и функций оборудования, а также тестировании в граничных и критических условиях.

Структура и содержание OQ

Протокол OQ разрабатывается после успешного завершения IQ и должен включать детальные процедуры функционального тестирования. Согласно международным стандартам, OQ включает проверку всех функций оборудования, указанных в спецификации, тестирование систем безопасности и аварийной сигнализации, калибровку и верификацию точности контрольных и измерительных приборов, температурное картирование или профилирование для термического оборудования, тесты на предельных значениях параметров процесса.

Функциональное тестирование охватывает все операционные режимы оборудования. Для автоматизированных систем это включает проверку работы в ручном и автоматическом режимах, правильности выполнения программ и рецептов, точности дозирования и смешивания, функций блокировок и защит, систем мониторинга и регистрации данных. Каждая функция тестируется отдельно, затем проверяется интеграция всех функций в нормальном рабочем цикле.

Температурное картирование и профилирование

Для оборудования с термическими процессами критически важным элементом OQ является температурное картирование. Это исследование распределения температуры в рабочем пространстве оборудования для выявления холодных и горячих зон. Температурное картирование проводится с использованием откалиброванных датчиков температуры, количество и расположение которых определяется размером и конфигурацией оборудования.

Для автоклавов паровой стерилизации обычно используют минимум 9-12 датчиков, размещаемых в критических точках камеры. Тесты проводятся в пустой камере и с максимальной загрузкой для определения наихудшего случая. Критерий приемки обычно составляет максимальное отклонение температуры не более ±2°C от заданной температуры стерилизации во всех точках камеры. Все циклы должны демонстрировать, что минимальная температура во всех точках достигается и поддерживается в течение требуемого времени выдержки.

Тестирование систем безопасности и аварийной сигнализации

Критически важным аспектом OQ является проверка всех систем безопасности, блокировок и аварийной сигнализации. Тесты должны демонстрировать, что системы безопасности срабатывают при нештатных ситуациях, предотвращая возможные аварии или выпуск нестандартного продукта. Для каждой аварийной ситуации создается имитация отклонения параметра и проверяется корректность и своевременность срабатывания аварийной сигнализации, автоматических действий системы (остановка, переход в безопасный режим), блокировок несанкционированных действий оператора.

Время реакции системы на аварийную ситуацию должно быть документировано и соответствовать спецификации. Типичные требования — срабатывание аварийной сигнализации в течение 1-5 секунд после возникновения отклонения, выполнение автоматических защитных действий в течение определенного времени, регистрация события в журнале аварий с указанием времени, типа и значения параметра.

4. Стадия PQ: Performance Qualification

Performance Qualification является завершающей и наиболее критичной стадией валидации процесса, представляя собой документированное подтверждение того, что процесс стабильно производит продукт, соответствующий всем заранее установленным спецификациям и требованиям к качеству при работе в нормальных производственных условиях. FDA определяет PQ как Stage 2 Process Qualification в концепции жизненного цикла валидации процесса.

Требования к проведению PQ

Согласно руководству FDA Process Validation Guidance 2011, процесс квалификации производительности должен быть выполнен с использованием производственного оборудования, помещений и персонала в условиях, максимально приближенных к реальному коммерческому производству. Классический подход требует проведения минимум трех последовательных успешных производственных серий в нормальном рабочем диапазоне параметров процесса. Все три серии должны соответствовать заранее установленным критериям качества без каких-либо отклонений или внесения корректировок в процесс.

Протокол PQ, также называемый Process Performance Qualification Protocol, должен быть разработан и утвержден до начала производства валидационных серий. Протокол включает детальное описание процесса производства, критические параметры процесса (Critical Process Parameters — CPP) и критические атрибуты качества (Critical Quality Attributes — CQA), точки контроля и частоту отбора проб, аналитические методы для контроля качества, критерии приемки для параметров процесса и характеристик продукта, план статистического анализа данных, процедуры обращения с отклонениями.

Критерии успеха PQ

Критерии успеха для PQ определяются на основе спецификаций на готовый продукт, требований фармакопей и регуляторных органов. Все критические параметры качества продукта должны находиться в пределах спецификации для всех трех серий. Критические параметры процесса должны оставаться в пределах установленного рабочего диапазона без значительных отклонений. Процесс должен демонстрировать статистическую стабильность и предсказуемость. Выход годного продукта должен соответствовать ожидаемому значению с учетом приемлемых потерь.

Для оценки стабильности процесса применяются статистические методы. Рекомендуется использовать контрольные карты Шухарта для мониторинга параметров процесса во времени, индексы процессной способности Cp и Cpk для оценки соответствия требованиям, анализ вариабельности внутри серии и между сериями, статистические тесты на нормальность распределения данных. Современные руководства рекомендуют использовать статистические методы везде, где это целесообразно и возможно.

5. Continuous Process Verification и периодическая ревалидация

Continuous Process Verification представляет собой третью стадию жизненного цикла валидации процесса согласно руководству FDA 2011 года. CPV обеспечивает постоянное подтверждение того, что процесс остается в состоянии контроля во время коммерческого производства. Это динамичная система мониторинга и анализа данных, позволяющая выявлять тренды, систематические отклонения и потенциальные проблемы до того, как они повлияют на качество продукта.

Принципы и компоненты CPV

CPV основывается на непрерывном сборе и анализе данных о производственных параметрах и характеристиках качества продукта. В отличие от традиционного подхода периодической ревалидации каждые 1-3 года, CPV предполагает постоянный мониторинг процесса с использованием статистических методов контроля качества. Международное руководство ICH Q8 R2 определяет CPV как альтернативный подход к валидации процесса, при котором производительность процесса постоянно отслеживается и оценивается.

Ключевые компоненты системы CPV включают идентификацию критических параметров процесса и критических атрибутов качества для мониторинга, определение частоты отбора проб и измерений, установление контрольных пределов и критериев для выявления трендов, использование статистических инструментов для анализа данных, процедуры реагирования на отклонения и неблагоприятные тренды, периодический обзор данных CPV с участием междисциплинарной команды, документирование всех результатов и предпринятых действий.

Статистические методы в CPV

Эффективная реализация CPV требует применения статистических методов для анализа производственных данных. Контрольные карты Шухарта используются для мониторинга параметров процесса во времени и выявления особых причин вариабельности. Карта средних значений и размахов отслеживает центрирование процесса и вариабельность внутри подгрупп. Индивидуальные контрольные карты применяются для параметров, измеряемых нечасто.

Анализ трендов позволяет выявлять систематические изменения в процессе, которые могут привести к выходу из спецификации в будущем. Используются методы регрессионного анализа для определения статистически значимых трендов, анализ временных рядов для сезонных колебаний, кумулятивные суммы для обнаружения малых систематических сдвигов. Индексы процессной способности Cp, Cpk, Pp, Ppk рассчитываются периодически для оценки соответствия процесса требованиям спецификации.

Периодическая ревалидация

Периодическая ревалидация исторически была стандартным подходом к поддержанию валидационного статуса, требуя повторения валидационных испытаний через установленные интервалы времени. Традиционный подход предполагал ревалидацию каждые 1-3 года независимо от данных о производительности процесса. Однако современные регуляторные руководства, включая пересмотренное EU GMP Annex 15, отходят от концепции периодической ревалидации в пользу непрерывной верификации процесса.

Текущий подход, основанный на риске, предполагает периодический обзор данных производства вместо повторной валидации по графику. Frequency периодического обзора определяется на основе оценки риска, сложности процесса и исторических данных о производительности. Типичная частота составляет ежегодный обзор для критических процессов, каждые два года для процессов средней критичности, каждые три года для некритических процессов, но может быть скорректирована на основе результатов CPV и возникающих рисков.

Периодический обзор должен включать анализ данных CPV за период с момента последнего обзора, оценку всех отклонений, несоответствий и CAPA, обзор изменений, внесенных через систему change control, оценку необходимости обновления валидационной документации, оценку текущих критериев приемки и контрольных пределов, анализ результатов ежегодного обзора качества продукта, решение о необходимости частичной или полной ревалидации. Результаты периодического обзора документируются в отчете с указанием текущего валидационного статуса процесса и рекомендациями по улучшению.

6. GAMP 5 и управление жизненным циклом компьютерных систем

GAMP 5 представляет собой руководство Международного общества фармацевтической инженерии (ISPE) по валидации компьютеризированных систем в регулируемых отраслях. Полное название — "GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems". Второе издание GAMP 5, опубликованное в 2022 году, отражает современные подходы к разработке программного обеспечения, включая Agile методологии, облачные вычисления, искусственный интеллект и машинное обучение.

Основные принципы GAMP 5

GAMP 5 базируется на пяти ключевых принципах, формирующих основу риск-ориентированного подхода к валидации. Первый принцип — ориентация на пациента и качество продукта. Все валидационные активности должны в первую очередь обеспечивать безопасность пациента, качество продукта и целостность данных. Второй принцип — управление жизненным циклом системы с использованием системы управления качеством, интегрируя валидацию в процесс разработки и эксплуатации.

Третий принцип предполагает масштабируемость валидационных активностей в соответствии с риском и сложностью системы. Простые системы требуют минимальной валидации, сложные критические системы — всесторонней валидации. Четвертый принцип основывается на научном и риск-ориентированном подходе к принятию решений с использованием инструментов управления рисками качества согласно ICH Q9. Пятый принцип подчеркивает важность использования знаний и документации поставщика, избегая дублирования тестирования.

Подход к категоризации систем

Исторически GAMP классифицировал программное обеспечение по пяти категориям от простого к сложному. Во втором издании GAMP 5 от жесткой категоризации отошли в пользу гибкого подхода, основанного на оценке риска и сложности. Тем не менее, понимание традиционных категорий остается полезным для определения объема валидации.

Категория 1 охватывала инфраструктуру и операционные системы, такие как Microsoft Windows, Linux, сетевое оборудование. Эти системы, как правило, хорошо установлены и протестированы, требуют минимальной валидации со стороны пользователя, полагаясь на документацию поставщика. Категория 3 включает стандартное коммерческое программное обеспечение без настройки или с минимальной настройкой конфигурации. Примеры — Microsoft Office, стандартные SCADA системы, инструменты для управления документами. Валидация сосредоточена на правильности установки и конфигурации.

Категория 4 представляет настраиваемое программное обеспечение и оборудование, где функциональность изменяется через конфигурацию. Сюда относятся ERP системы, MES системы, LIMS, настраиваемые ПЛК. Требуется валидация конфигурации в дополнение к валидации базовой системы. Категория 5 охватывает кастомное разработанное программное обеспечение, созданное специально для конкретного применения. Это системы автоматизированного управления процессом, специализированные аналитические системы. Требуется полный жизненный цикл разработки с валидацией на каждом этапе.

V-модель и жизненный цикл валидации

GAMP 5 использует V-модель для иллюстрации жизненного цикла разработки и валидации компьютеризированных систем. Левая сторона V представляет фазы разработки и спецификации, а правая сторона — соответствующие фазы тестирования и верификации. На вершине V находятся пользовательские требования (URS), которые верифицируются через приемочное тестирование (PQ) в нижней правой части. Функциональные спецификации проверяются через функциональное тестирование (OQ), а проектные спецификации — через тесты проектирования (IQ).

Такая структура обеспечивает прослеживаемость между требованиями и тестами, гарантируя, что каждое требование проверено соответствующим тестом. Матрица прослеживаемости связывает требования URS с функциональными спецификациями, проектными спецификациями и соответствующими тестовыми случаями. Второе издание GAMP 5 подчеркивает, что V-модель не обязательно является линейной и может поддерживать итеративные и инкрементальные методологии разработки, такие как Agile.

7. Комиссионирование, Change Control и поддержание валидационного статуса

Различие между комиссионированием и квалификацией

Комиссионирование и квалификация являются взаимосвязанными, но различными процессами в жизненном цикле фармацевтического оборудования. Комиссионирование представляет собой инженерную деятельность, направленную на подтверждение того, что системы спроектированы, установлены и функционируют согласно проектным спецификациям. Оно основывается на принципах Good Engineering Practice и не является напрямую регулируемым требованием GMP. Комиссионирование фокусируется на технической работоспособности оборудования как автономной системы.

Квалификация, напротив, является требованием GMP и представляет собой документированное подтверждение того, что оборудование и системы пригодны для производства фармацевтической продукции, соответствующей установленным требованиям к качеству. Квалификация фокусируется на аспектах, критичных для качества продукта, и проводится в соответствии с регуляторными требованиями. Она включает формальные протоколы и отчеты, подлежащие обзору и утверждению подразделением контроля качества.

Взаимосвязь процессов определяется тем, что комиссионирование является предпосылкой для успешной квалификации. Хорошо выполненное комиссионирование минимизирует объем квалификации, предоставляя надежную документацию о функциональности оборудования. Многие проверки, выполненные при комиссионировании, могут быть использованы как часть IQ и OQ, избегая дублирования тестирования. Однако комиссионирование не заменяет квалификацию для GMP-критичного оборудования — оно её дополняет и облегчает.

Система контроля изменений (Change Control)

Change Control является критически важным элементом фармацевтической системы качества, обеспечивающим, что любые изменения в процессах, оборудовании, системах или документации оцениваются, утверждаются и внедряются контролируемым образом. Согласно EU GMP Annex 15, контроль изменений определяется как формальная система, посредством которой квалифицированные представители соответствующих дисциплин рассматривают предлагаемые или фактические изменения, которые могут повлиять на валидированный статус помещений, систем, оборудования или процессов.

Процесс Change Control включает несколько обязательных этапов. Инициирование изменения происходит через формальный запрос с описанием предлагаемого изменения, обоснованием необходимости, описанием текущего и целевого состояния. Классификация изменения определяет его критичность — критические изменения требуют детальной оценки и возможной ревалидации, некритические могут быть одобрены упрощенно. Оценка влияния и рисков анализирует потенциальное воздействие на качество продукта, безопасность пациентов, валидационный статус, другие системы и процессы, нормативные требования.

Согласно регуляторным требованиям FDA 21 CFR Part 211.100, должны быть установлены письменные процедуры для производства и контроля процесса, и любые изменения в этих процедурах должны быть разработаны, рассмотрены и утверждены соответствующими организационными подразделениями и подразделением контроля качества. Критические изменения, такие как изменение активного фармацевтического ингредиента, существенные изменения в производственном процессе или оборудовании, изменения аналитических методов, могут требовать предварительного уведомления регуляторных органов через процедуры Prior Approval Supplement (PAS) для США или Type II Variation для Европейского Союза.

Поддержание валидационного статуса

Поддержание валидационного статуса на протяжении жизненного цикла оборудования и процессов требует комплексного подхода, включающего несколько взаимосвязанных элементов. Continuous Process Verification обеспечивает постоянный мониторинг критических параметров процесса и атрибутов качества с использованием статистического контроля процесса. Система Change Control гарантирует, что все изменения оценены и одобрены до внедрения, а при необходимости проведена ревалидация.

Программа калибрации и обслуживания включает регулярную калибровку всех измерительных приборов и КИПиА согласно утвержденному графику, профилактическое обслуживание оборудования для предотвращения отказов, документирование всех калибровок и ремонтов в журналах оборудования. Периодический обзор валидационного статуса проводится с заданной частотой на основе оценки риска для оценки текущего состояния процесса и необходимости ревалидации.

Программа обучения персонала обеспечивает, что весь персонал, работающий с валидированным оборудованием и процессами, обучен и квалифицирован. Обучение должно быть документировано и периодически обновляться. Система управления отклонениями и CAPA гарантирует, что все отклонения от установленных процедур расследуются, а корректирующие и предупреждающие действия реализуются для предотвращения повторения. Аудиты и самоинспекции периодически проверяют соблюдение валидационных требований и выявляют возможности для улучшения.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)